CÓDIGO ATC:
J05AF05, J05AF06.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado en la terapia anti-retroviral combinada, para el tratamiento de la infección causada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y niños con un peso de por lo menos 25 kg.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Lamivudina
Absorción: la lamivudina se absorbe bien del intestino en adultos, tiene una biodisponibilidad de 80-85%. Una vez administrada por vía oral, el tiempo promedio (Tmáx.) para alcanzar las concentraciones máximas (Cmáx.) es de una hora aproximadamente. A dosis terapéuticas, es decir 4 mg/kg/día (administrado c/12 horas), la Cmáx. es del orden de 1.0 a 1.9 µg/mL.
Metabolismo y eliminación: la eliminación sistémica promedio es de aproximadamente 0.32 L/h/kg, predominando la vía renal (> 70%), a través del sistema orgánico de transporte de cationes y escaso metabolismo hepático (< 10%).
Su metabolito activo, el trifosfato de lamivudina intracelular, tiene una prolongada vida media celular (16-19 horas), en comparación con la vida media plasmática (5-7 horas). En 60 adultos voluntarios sanos, la dosis de 300 mg de lamivudina una vez al día demostró ser farmacocinéticamente equivalente a la dosis de equilibrio de 150 mg dos veces al día con respecto al ABC del trifosfato de lamivudina intracelular y a la Cmáx.
La lamivudina es un análogo nucleósido sintético que es fosforilado en el interior de las células y transformado a su metabolito activo 5’-trifosfato. Este trifosfato detiene la síntesis de ADN de los retrovirus, incluido el VIH, mediante la inhibición competitiva de la transcriptasa inversa y su incorporación al ADN vírico. La lamivudina es también activa frente al virus de la hepatitis B.
Se ha demostrado que la lamivudina actúa en forma sinérgica o aditiva con otros agentes anti VIH en particular con la zidovudina, al inhibir la replicación del VIH en cultivos celulares.
También se ha demostrado in vitro baja citotoxicidad a los linfocitos de sangre periférica, así como a las líneas celulares de linfocitos, monocitos-macrófagos y, a muchas de las células madre de la médula ósea.
La resistencia del VIH-1 a la lamivudina involucra un cambio de aminoácido M184V cercano al sitio activo de la TR. Esta variante ocurre in vitro y aparece en los VIH-1 de pacientes que han recibido tratamiento con lamivudina. Estas mutaciones M184V muestran reducida susceptibilidad a la lamivudina y disminución in vitro de su capacidad replicatoria.
Se ha informado de reducción en la susceptibilidad in vitro a la lamivudina en virus de pacientes tratados con lamivudina. Evidencia de estudios clínicos muestran que la combinación de zidovudina y lamivudina retrasa la emergencia de virus resistentes a la zidovudina en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo.
Abacavir
El abacavir se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral, con una biodisponibilidad alrededor del 80%. La ingesta de alimentos retrasa ligeramente la absorción pero no el grado de la misma. El abacavir se convierte intracelularmente por etapas en trifosfato de carbovir el cual interrumpe la síntesis de ADN de los retrovirus, incluido el VIH, a través de la inhibición competitiva de la transcriptasa inversa y la incorporación al ADN del virus. El abacavir atraviesa la barrera hematoencefálica. Un 50% se une a las proteínas plasmáticas. Difunde bien a los tejidos y penetra en el SNC con un índice LCR/plasma del 18-20%. La semivida de eliminación es de 1.5 horas después de la administración de una dosis única. El abacavir sufre un metabolismo intracelular para dar trifosfato de carbovir, el metabolito antivírico activo. La eliminación se realiza por metabolismo hepático, principalmente a través de la enzima alcoholdeshidrogenasa y la glucuronoconjugación, y los metabolitos se excretan fundamentalmente por la orina.
REACCIONES ADVERSAS:
Lamivudina
Se han reportado diversos efectos adversos durante el tratamiento de la infección por VIH con lamivudina sola o en combinación con otros agentes antirretrovirales. Debe tenerse en cuenta, que en muchos casos no es claro si los eventos adversos se relacionan a los medicamentos o son resultado de la enfermedad subyacente.
Los efectos adversos más frecuentes de la lamivudina son dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, fiebre, erupciones cutáneas, alopecia, malestar, insomnio, tos, síntomas nasales, artralgia, dolor osteomuscular y neuropatía periférica. En raras ocasiones se ha producido rabdomiólisis.
La pancreatitis es la principal toxicidad clínica de la lamivudina en pacientes pediátricos. Se han producido neutrocitopenia y anemia (generalmente cuando se administra junto con zidovudina), trombocitopenia y aumento de enzimas hepáticas y rara vez casos de hepatitis. Se ha descrito acidosis láctica, normalmente asociada con hepatomegalia grave y esteatosis, durante el tratamiento con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa.
Efectos sobre la sangre: aunque la anemia por lamivudina se produce generalmente cuando se emplea en combinación con zidovudina, se ha registrado un caso de anemia grave en un hombre de 62 años infectado por el VIH, a quien se le administró lamivudina sin zidovudina.
Efectos sobre el cabello: la pérdida de cabello se relacionó con el tratamiento con lamivudina en 5 pacientes.
Efectos sobre el sistema nervioso: se ha descrito una exacerbación de la neuropatía periférica en un paciente después de sustituir lamivudina por zalcitabina.
Efectos sobre las uñas: se describió paroniquia en 12 pacientes infectados por el VIH, que recibieron lamivudina. En un estudio posterior 6 pacientes desarrollaron paroniquia durante el tratamiento con lamivudina en combinación con indinavir.
Hipersensibilidad: un paciente presentó angioedema, urticaria y reacción anafilactoide 30 minutos después de recibir la primera dosis de lamivudina.
Abacavir
Alrededor del 4% de los pacientes que reciben tratamiento con abacavir, en especial (pero no exclusivamente) durante las primeras 6 semanas del tratamiento o durante el tratamiento intermitente, presentan reacciones de hipersensibilidad graves, algunas veces mortales.
Los síntomas de hipersensibilidad incluyen con frecuencia fiebre, erupciones cutáneas, tos, disnea, letargia, malestar, cefalea, mialgias y trastornos gastrointestinales; en particular, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Se ha producido anafilaxia. Es necesario proceder con cautela, ya que estas reacciones de hipersensibilidad pueden confundirse con la gripe, una enfermedad respiratoria o una gastroenteritis. Se han producido en raras ocasiones eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Otros efectos adversos del abacavir son la pancreatitis y el aumento de las concentraciones sanguíneas de glucosa y triglicéridos. Se ha descrito un aumento de las enzimas hepáticas.
Se han registrado casos de pacientes tratados con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa que han desarrollado una acidosis láctica a veces mortal y por lo general asociada a hepatomegalia grave y esteatosis.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
No se recomienda el uso de lamivudina como monoterapia. Debe advertirse a los pacientes que los tratamientos antirretrovirales actuales incluyendo a lamivudina no han probado evitar el riesgo de transmisión del VIH ya sea por contacto sexual o por contaminación sanguínea. Deben emplearse las precauciones apropiadas.
Los pacientes que reciben lamivudina o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH, por lo que deben permanecer bajo vigilancia clínica estrecha por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.
El tratamiento con lamivudina debe suspenderse en los pacientes que desarrollen dolor abdominal, náuseas o vómitos, o tengan unos resultados anormales de los análisis bioquímicos, hasta que se haya descartado una pancreatitis.
El tratamiento con lamivudina puede producir acidosis láctica y debe interrumpirse si se detecta un aumento rápido de la concentración de aminotransferasa, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica o láctica de etiología desconocida. La lamivudina debe emplearse con precaución en pacientes con hepatomegalia u otros factores de riesgo de hepatopatía.
En pacientes con hepatitis B crónica existe el riesgo de que aparezca una hepatitis de rebote al suspender el tratamiento con lamivudina, por lo que en estos pacientes debe controlarse la función hepática. La posibilidad de que exista una infección por VIH debe excluirse antes de iniciar el tratamiento con lamivudina para la hepatitis B, ya que las dosis bajas empleadas para tratar esta última propician el desarrollo de cepas de VIH resistentes a la lamivudina.
La dosis de lamivudina debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, aclaramiento de creatinina (ClCr) inferior a 50 mL/min.
El tratamiento con abacavir debe suspenderse inmediatamente si aparecen síntomas de hipersensibilidad y nunca debe reemprenderse en pacientes que hayan suspendido el tratamiento debido a reacciones de hipersensibilidad.
Debe controlarse estrechamente a los pacientes para detectar síntomas de hipersensibilidad durante los primeros 2 meses del tratamiento, aunque las reacciones de hipersensibilidad pueden manifestarse en cualquier momento.
Los pacientes que reinician el tratamiento después de una interrupción son de alto riesgo, incluso si no han mostrado previamente síntomas de hipersensibilidad. Dado que el tratamiento intermitente puede aumentar el riesgo de desarrollar hipersensibilidad, debe informarse a los pacientes de la importancia de la regularidad del mismo.
El abacavir no debe emplearse en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave, y debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática leve o con factores de riesgo de enfermedades hepáticas.
El tratamiento debe suspenderse si se produce una rápida alteración de la función hepática, en caso de hepatomegalia o acidosis metabólica inexplicables.
El abacavir debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal terminal.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida al abacavir o lamivudina o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.
INTERACCIONES:
Lamivudina
La excreción renal de la lamivudina se inhibe por la administración simultánea de otros fármacos que se eliminan principalmente por secreción renal activa, por ejemplo, la TMP-SMZ. Las dosis profilácticas habituales de TMP-SMZ no suelen requerir una disminución de la dosis de lamivudina a menos que el paciente tenga insuficiencia renal, si bien hay que evitar la administración conjunta de lamivudina con dosis elevadas de TMP-SMZ, como las empleadas en la neumonía por Pneumocystis carinii y en la toxoplasmosis. Aunque no suele haber interacciones clínicamente significativas con la zidovudina, en ocasiones se ha descrito anemia grave en pacientes tratados con lamivudina en combinación con la zidovudina. La lamivudina puede antagonizar la acción antivírica de la zalcitabina, por lo que no deben emplearse ambos fármacos simultáneamente.
La activación intracelular de la estavudina y, en consecuencia, su efecto antivírico, pueden ser inhibidos por la zidovudina, la doxorubicina y la ribavirina.
La administración de estavudina con otros fármacos que causan pancreatitis o neuropatía periférica debe evitarse en la medida de lo posible.
En un paciente que recibía profilaxis para el VIH con indinavir se produjo una crisis hipertensiva debida a la administración de fenilpropanolamina y clemastina, lamivudina y estavudina. La causa más probable fue una interacción entre la fenilpropanolamina y la estavudina, aunque no deben descartarse posibles interacciones con otros antirretrovíricos.
Abacavir
El abacavir no tiene el potencial para inhibir el metabolismo mediado por la vía de la enzima 3A4 del citocromo oxidasa P-450 y tampoco se ha observado que interactúe in vitro con medicamentos metabolizados por las enzimas CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6. No se ha observado inducción del metabolismo hepático. Los estudios clínicos muestran que no existen interacciones significativas entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina.
Etanol: la administración de abacavir con alcohol puede disminuir la eliminación del abacavir y, en consecuencia aumentar el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC).
Metadona: la coadministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona demostró en un estudio de farmacocinética una reducción de la Cmáx. del abacavir en un 35% y una hora de retraso en el Tmáx., pero el ABC se mantuvo sin cambios. En este estudio el abacavir incrementó el promedio del aclaramiento de la metadona en un 22% por lo cual podría llegar a requerirse un ajuste de la dosis de metadona.
Retinoides: los compuestos retinoides como la isotretinoína se eliminan por la vía de la deshidrogenasa alcohólica. Es posible la interacción con abacavir.
Ribavirin: la administración de análogos de los nucleósidos y ribavirin puede ocasionar una acidosis láctica fatal. Se deberá tener precaución cuando se coadministren ribavirin y análogos de los nucleósidos.
Tipranavir: en un estudio de farmacocinética en pacientes VIH positivos con dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día coadministrado con tipranavir, en combinación con ritonavir en dosis de tipranavir/ritonavir 250/200 mg dos veces al día ocurrió un decremento en las concentraciones séricas máximas de abacavir. La relevancia clínica de esta interacción no ha sido establecida, y las recomendaciones de ajuste de dosificación son comúnmente inútiles. Si el abacavir es coadministrado con tipranavir/ritonavir, se deberá monitorizar la eficacia de abacavir en estos pacientes.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No se recomienda su administración durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad de abacavir y lamivudina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con abacavir y lamivudina han demostrado que existe toxicidad reproductiva.
En estudios de toxicidad reproductiva en animales se observó que lamivudina y abacavir atraviesan la placenta. La
lamivudina no resultó ser teratogénica en los estudios con animales pero existieron indicios de un incremento en las muertes embrionarias tempranas en conejos con exposiciones sistémicas relativamente bajas, comparables a las alcanzadas en humanos. En las ratas no se observó un efecto similar, incluso con una exposición sistémica muy elevada.
Se demostró la existencia de toxicidad debida a abacavir para el embrión en desarrollo y para el feto en ratas pero no en conejos. Estos hallazgos incluyeron una disminución del peso corporal fetal, edema fetal, un aumento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinas prematuras y abortos. No se puede extraer ninguna conclusión con respecto al potencial teratógeno de abacavir debido a su toxicidad embriofetal.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos y adolescentes > 12 años (> 40 kg): 300/600 mg 1 vez/día. Con o sin alimentos.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Síntomas y signos: aparte de los mencionados como efectos adversos, no se han identificado síntomas o signos específicos después de la sobredosificación aguda con abacavir o lamivudina.
Tratamiento: en caso de sobredosis el paciente debe ser monitoreado para determinar la posible evidencia de toxicidad, y deben aplicarse las medidas convencionales de apoyo que sean necesarias. Como la lamivudina es dializable, podría usarse hemodiálisis continua en el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no se ha estudiado. No se sabe si el abacavir puede ser eliminado por diálisis peritoneal o hemodiálisis.
PRESENTACIÓN:
Caja con frasco o con envase de burbuja con 30 tabletas cada uno.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.