CÓDIGO ATC:
B01AA03.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
La warfarina se utiliza en la profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosas, y en el embolismo pulmonar. Profilaxis y/o tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas con fibrilación auricular y/o sustitución de válvulas cardíacas. También está indicado en la reducción del riesgo de muerte por infarto de miocardio recurrente así como por episodios tromboembólicos tales como ictus o embolización sistémica.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La warfarina se absorbe fácilmente por el tubo digestivo, ayudada por su solubilidad alta en lípidos, y tiene una vida media entre 36 y 42 horas. Esta misma hidrofobicidad hace que cruce la barrera placentaria. La mayoría (99%) de la warfarina encontrada en el plasma está unida a albúmina. Se excreta en el bilis y la orina.
Generalmente se administra en una mezcla racémica de dos enantiómeros, con la forma S siendo la más activa. Sin embargo, la forma S se elimina más rápidamente que la R. Después de una dosis oral, la warfarina se absorbe prácticamente en su totalidad con una concentración plasmática máxima observada en las primeras 4 horas. No hay diferencias apreciables en los volúmenes de distribución después de una dosis única de warfarina por vía oral o intravenosa, siendo este volumen relativamente pequeño (0.14 litros/kg).
Sin embargo, la fase de distribución es más larga después de la administración oral. Las concentraciones de warfarina en el plasma fetal son próximas a las de la madre, si bien el fármaco no ha sido detectado en la leche materna, aproximadamente el 99 % del fármaco se une a las proteínas del plasma.
Metabolismo: la eliminación de la warfarina se realiza casi completamente por metabolización por las enzimas microsomales hepáticas (citocromo P-450) originando metabolitos hidroxilados inactivos o reducidos. Estos metabolitos son eliminados preferentemente por la orina. Las isoenzimas del citocromo P-450 implicadas en el metabolismo de la warfarina incluyen las 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4.
Excreción: la semivida terminal de la warfarina después de una dosis única es de una semana aproximadamente, si bien la semivida efectiva suele ser de una media de 36 y 42 horas. Los estudios realizados con el fármaco marcado radioactivamente han demostrado que el 92 % de la radioactividad se recupera en la orina, en su mayor parte en forma de metabolitos.
No existen diferencias significativas en la farmacocinética de la warfarina en los ancianos y los jóvenes. Sin embargo, los las personas mayores (> 60 años) parecen mostrar una respuesta PT/INR mayor de la esperada en respuesta a los efectos anticoagulantes de la warfarina. A medida que aumenta la edad, se requieren dosis menores de warfarina para producir el mismo nivel terapéutico de anticoagulación.
La insuficiencia renal parece tener un efecto inapreciable sobre los efectos anticoagulantes de la warfarina, de modo que no son necesarias restricciones de las dosis. Por el contrario, la insuficiencia hepática puede potenciar los efectos de la warfarina debido a un deterioro de la síntesis de los factores de coagulación y una reducción de la metabolización del fármaco.
La warfarina impide la acción de la enzima hepática que reduce el 2,3 epóxido de vitamina K, un paso clave en la formación de ciertos factores de coagulación. La vitamina K reducida es un cofactor esencial en la carboxilación de ciertos residuos glutamatos a γ-carboxiglutamatos (Gla) en la producción de los factores II, VII, IX, X y las proteínas anticoagulantes C y S. Este proceso químico oxida la vitamina, dejándola en la forma de epóxido. Para seguir carboxilándose los glutamatos, se necesita reducir el epóxido a la forma activa. Esta reducción se realiza en dos pasos. Primero, el epóxido se convierte en la quinona de vitamina K (vitamina K1), una reacción catalizada por la epóxido reductasa de vitamina K (VKOR). Luego, una quinona reductasa reduce la vitamina K1 a la forma hidroquinona, que puede participar en la carboxilación de nuevo. La acción de la warfarina inhibe la primera enzima, previniendo así la formación de la quinona e interrumpiendo el reciclaje necesario de vitamina K. Sin los residuos de γ-carboxiglutamato sintetizados con la ayuda de vitamina K, los factores II, VII, IX, y X no pueden unirse a calcio divalente, un catión necesario para su activación normal. La vitamina K1 contrarresta los efectos de la warfarina, y se puede administrar en casos de sobredosis, sangrado, o riesgo elevado de sangrado peligroso.
REACCIONES ADVERSAS:
Hemorragia fatal o no fatal procedente de cualquier tejido u órgano, como consecuencia del efecto anticoagulante. Los signos, síntomas y gravedad variarán de acuerdo a la localización y grado o extensión de la hemorragia. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como parálisis, parestesia, dolor de cabeza, pecho, abdomen, músculos, mareos, falta de respiración, dificultad al respirar o en tragar, hinchazón inexplicable, debilidad, hipotensión o shock inexplicable. La hemorragia durante la terapia anticoagulante no siempre se correlaciona con el tiempo de protrombina /INR.
La hemorragia que se produce cuando el tiempo de protrombina/INR está dentro del intervalo terapéutico garantiza la investigación diagnóstica ya que puede enmascarar una lesión no sospechada previamente, ej.: tumor, úlcera, etc.
Vasculitis. Síndrome de pie morado. Microembolización del colesterol sistémico. Intolerancia al frío y parestesia.
Trastorno el sistema inmunológico: hipersensibilidad, reacciones alérgicas, edema.
Trastornos hepatobiliares: daño hepático colestático, ictericia, enzimas hepáticas elevadas.
Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarreas, fatiga, astenia, letargo.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: alopecia. Muy raras: necrosis de piel y otros tejidos, dermatitis, picor.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Los riesgos más graves asociados con la terapia anticoagulante con warfarina sódica son hemorragias en cualquier tejido y órgano y menos frecuentemente, necrosis y/o gangrena de la piel y otros tejidos. Es necesario un diagnóstico adecuado para determinar si la necrosis es causada por una enfermedad subyacente. La terapia con warfarina debe suspenderse si se sospecha que la warfarina es la causa del desarrollo de necrosis y debe instaurarse una terapia con heparina.
En situaciones de riesgo elevado de hemorragia y predisposición a necrosis, la warfarina sódica debe administrarse con precaución.
La terapia anticoagulante con warfarina puede aumentar la liberación de émbolos, de placas ateromatosas, incrementando por tanto, el riesgo de complicaciones procedentes de la microembolización del colesterol sistémico. Cuando se observe este fenómeno, hay que interrumpir la terapia con warfarina.
La calcifilaxia es un síndrome raro de calcificación vascular con necrosis cutánea asociado a una elevada mortalidad. Esta afección se desarrolla principalmente en pacientes con una enfermedad renal en fase terminal sometidos a diálisis o en pacientes con factores de riesgo conocidos tales como falta de proteína C o S, hiperfosfatemia, hipercalcemia o hipoalbuminemia. Se han notificado casos raros de calcifilaxia en pacientes que tomaban warfarina también en ausencia de enfermedad renal. Si se diagnostica calcifilaxia, se deberá instaurar un tratamiento apropiado y se debe considerar la interrupción del tratamiento con warfarina.
En las siguientes condiciones, debe sopesarse los riesgos de la terapia anticoagulante frente a los posibles beneficios:
Insuficiencia renal o hepática moderada a grave. Enfermedades infecciosas o alteraciones de la flora intestinal. Trauma que puede resultar en hemorragia interna. Cirugía o trauma de grandes superficies expuestas. Catéteres. Hipertensión grave a moderada. Deficiencia conocida o sospechada en la respuesta anticoagulante mediada por proteína C: las deficiencias hereditarias o adquiridas de la proteína C o su cofactor, proteína S, se han asociado con necrosis tisulares después de la administración de warfarina. Una terapia anticoagulante concomitante con heparina durante 5 a 7 días durante el inicio de la terapia con warfarina puede minimizar la incidencia de necrosis tisular.
La determinación periódica del tiempo de protrombina (INR) es esencial. Numerosos factores, por sí solos o en combinación, estado físico o medicación concomitante pueden modificar la respuesta del paciente a los anticoagulantes. Generalmente es una buena práctica monitorizar la respuesta del paciente con determinaciones adicionales del INR en el período inmediatamente después de su salida del hospital, y cuando se empiecen, interrumpan o tomen irregularmente otras medicaciones.
Se recomienda una monitorización más estrecha del INR para los pacientes que sustituyan las fracciones del comprimido de 10 mg por los comprimidos de 2 y 5 mg, ya que éstos permiten una dosificación más precisa.
CONTRAINDICACIONES:
Embarazo.
Falta de cooperación por parte del enfermo.
Estados patológicos en los que el riesgo de una hemorragia sea mayor que el beneficio clínico posible, por ejemplo: diátesis hemorrágica y/o discrasia hemática.
Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar.
Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el sistema nervioso central, operaciones oftalmológicas e intervenciones traumatizantes que pongan al descubierto grandes superficies de tejidos.
Úlcera gastroduodenal o hemorragias manifiestas en los tractos gastrointestinal, urogenital o respiratorio, hemorragias cerebrovasculares, pericarditis y derrames pericárdicos, endocarditis lenta.
Hipertensión grave, lesiones graves del parénquima hepático y renal.
Actividad fibrinolítica aumentada (por ejemplo, después de operaciones de pulmón, próstata, etc).
Dosis elevadas de AINEs, miconazol (vía general, gel bucal), fenilbutazona (vía general), dosis elevada de ácido acetil salicílico y por extrapolación otros salicilatos a dosis elevadas.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
INTERACCIONES:
Los anticoagulantes orales son medicamentos que pueden dar lugar a una gran cantidad de interacciones. Los mecanismos relacionados con estas interacciones son los trastornos de la absorción, la inhibición o inducción del sistema enzimático metabolizante, desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas y una disponibilidad reducida de la vitamina K. Es preciso un riguroso control de la coagulación cuando se administra un medicamento en combinación con un anticoagulante cumarínico o se interrumpe su administración concomitante.
-Inductores enzimáticos: pueden producir inhibición del efecto anticoagulante, por inducción de su metabolismo hepático, cuando se administra conjuntamente con: aminoglutemida, carbamazepina, fenazona, griseofulvina, barbitúricos (fenobarbital, secobarbital), rifampicina, hypericum perforatum (hierba de San Juan).
– Inhibidores enzimáticos: pueden potenciar el efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragias, debido a una inhibición de su metabolismo hepático, cuando se administra conjuntamente con: alopurinol, analgésicos (dextropropoxifeno, tramadol), antiarrítmicos (amiodarona), antibacterianos (ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina, norfloxacina, cloranfenicol), antiulcerosos (cimetidina, omeprazol, ranitidina), cisaprida, disulfuran, estatinas (fluvastatina, lovastatina, simvastatina), fluconazol, fluorouracilo, fluoxetina, fluvoxamina, interferón alfa y beta, isoniacida, itraconazol, metronidazol, saquinavir, tamoxifeno, virus gripales inactivos.
-Fármacos que desplazan a los anticoagulantes de su unión a proteínas plasmáticas, con potenciación de la actividad anticoagulante: ácido etacrínico, ácido nalidíxico, antiinflamatorios no esteroideos (diclofenac, fenilbutazona, ibuprofeno, ketoprofeno, mefenámico), bicalutamida, carnitina, gemfibrozilo, hidrato cloral, miconazol, valproico.
– Disminución de la biodisponibilidad de vitamina K, con la consiguiente potenciación de la actividad anticoagulante: hormonas tiroideas (levotiroxina), neomicina.
– Fármacos que disminuyen la síntesis de factores de la coagulación, con la consiguiente potenciación del efecto anticoagulante: danazol, paracetamol, quinidina, vitamina E.
-Alcohol etílico: hay algún estudio en el que se ha registrado alteración de la respuesta al anticoagulante, especialmente a grandes dosis de alcohol o en pacientes con alguna alteración hepática, por disminución de los factores de coagulación y/o inducción del metabolismo hepático.
-Anticonceptivos orales: pueden producir disminución del efecto anticoagulante aunque en otros se ha potenciado este efecto. Esto parece ser debido al balance entre diversos efectos del componente estrogénico de los anticonceptivos, pudiendo predominar su efecto procoagulante mediante un aumento de la síntesis de factores de coagulación, o su efecto anticoagulante por inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante.
– Ácido ascórbico: en altas dosis (2 g/día o más) puede disminuir la absorción del anticoagulante, con posible inhibición de su efecto, por probable producción de diarrea.
-Cefalosporinas (cefamandol): pueden potenciar el efecto anticoagulante con riesgo de hemorragia, con acción antivitamina K.
-Clofibrato: puede potenciar el efecto anticoagulante. Hay varios mecanismos como disminución de la disponibilidad de la vitamina K , desplazamiento del anticoagulante de su unión a proteínas plasmáticas o inhibición de su metabolismo hepático.
– Disopiramida: puede haber una posible inhibición o potenciación de la acción anticoagulante.
– Diuréticos (clortalidona, espironolactona): puede producir reducción del tiempo de protrombina, por posible hemoconcentración de los factores de coagulación, debido al efecto diurético.
– Fenitoína: puede producir variaciones en los niveles plasmáticos del anticoagulante, puede existir inducción de su metabolismo hepático, desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas e incluso la fenitoína puede alargar el tiempo de protrombina en algunos pacientes.
-Flutamida: puede aumentar el tiempo de protrombina.
-Ginseng: puede producir una posible inhibición del efecto anticoagulante. Se desconoce su mecanismo.
-Piracetam: puede potenciar el efecto anticoagulante, con presencia de hemorragia.
-Propranolol: puede producir aumento de los niveles plasmáticos de warfarina, con posible potenciación de su efecto.
-Resinas de intercambio iónico (colestiramina): puede producir disminución de los niveles del anticoagulante o riesgo de hemorragia. Existen dos mecanismos opuestos, inhibición de la absorción de warfarina y disminución de disponibilidad de vitamina K.
-Salicilatos (ácido acetilsalicílico): puede producir una posible potenciación del efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia.
-Sulfametoxazol: puede producir aumento del tiempo de protrombina, con riesgo de hemorragia, por posible alteración del receptor de warfarina, aumentando su sensibilidad.
-Tetraciclinas: pueden potenciar el efecto anticoagulante.
-Vitamina K: inhibe el efecto anticoagulante por antagonismo de sus acciones sobre la síntesis de los factores de coagulación.
– Clindamicina: puede incrementar la actividad anticoagulante con incremento en los valores de las pruebas de coagulación (TP/INR) y/o sangrado.
– Sucralfato: puede producir una posible inhibición del efecto por reducción de la absorción del anticoagulante, al alcalinizarse el tracto intestinal.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Los anticoagulantes orales derivados de la cumarina, tales como la warfarina, atraviesan la placenta y no se recomienda su uso durante el embarazo. Se han descrito malformaciones congénitas y otros efectos adversos en el desarrollo fetal en niños nacidos de madres sometidos a esta medicación durante el primer trimestre. Los anticoagulantes orales atraviesan la placenta con riesgo de hemorragia fetal o placentaria cuando se administran semanas antes del parto. En caso de terapia anticoagulante imprescindible, se recomienda el uso de heparina, especialmente durante el primer trimestre, ya que ésta no atraviesa la placenta.
Lactancia: prácticamente no se detecta warfarina en leche materna, por tanto no son de temer efectos indeseados en el lactante. Informe a su médico en caso de que esté en período de lactancia.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
El seguimiento biológico de una sobredosificación sin repercusión clínica necesita una reducción posológica adecuada y un control constante.
Los pasos a seguir son los siguientes, según haya o no complicaciones hemorrágicas:
– En caso de sobredosificación con INR < 6 y en ausencia de hemorragia: interrumpir temporalmente el anticoagulante y reiniciar la terapia con una dosis menor, en función del INR.
– En caso de sobredosificación con INR > 6 y en ausencia de hemorragia grave: administrar 0.5 mg de vitamina K1 inyectable en perfusión continua de 20 a 30 minutos.
– En caso de sobredosificación con hemorragia grave: administrar 10 a 20 mg de vitamina K1 inyectable en perfusión lenta continua de 1 hora, junto con una transfusión de plasma reciente congelado o sangre completa o un complejo comercial de Factor IX.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Según prescripción médica y control paraclínico de tiempo de protrombina e INR.
En tromboembolismo venoso (incluyendo embolismo pulmonar).
La evidencia clínica indica que un INR de 2-3 es suficiente para la profilaxis y tratamiento del tromboembolismo venoso.
Fibrilación auricular: se recomienda un INR de 2-3.
Tratamiento post infarto de miocardio, en estos pacientes la terapia debe iniciarse pronto y la dosificación debe ajustarse para mantener el INR de 2.5-3.5 a largo plazo.
En pacientes con un riesgo aumentado de sangrado que reciben ácido acetilsalicílico, la terapia de mantenimiento con warfarina se recomienda que esté alrededor de un INR de 2.5.
Válvulas cardíacas mecánicas: se recomienda profilaxis a largo plazo. Se recomienda un INR de 2.5 – 3.5.
Válvulas cardíacas bioprotésicas: en pacientes con factores de riesgo adicionales tales como fibrilación auricular o previo tromboembolismo, debería considerarse una terapia a más largo plazo. Se recomienda un INR de 2 – 3 durante 12 semanas después de la inserción de la válvula.
Embolismo sistémico recurrente: en casos de riesgos tromboembólico elevado puede ser necesario un INR más elevado. Un INR superior a 4 parece no proporcionar ningún beneficio terapéutico adicional en la mayoría de los pacientes y está asociado a un riesgo más elevado de hemorragias.
Dosificación inicial: el uso de una gran dosis inicial puede incrementar la incidencia de hemorragias, no ofrece una protección más rápida frente a la formación de trombos y por tanto no se recomienda.
En pacientes ancianos y/o debilitados y aquellos que pueden presentar una respuesta a la warfarina superior a la esperada se recomienda dosis iniciales bajas.
En general se recomienda iniciar la terapia con 2 a 5 mg de warfarina al día realizando ajustes de dosis basados en los resultados de las determinaciones de INR.
Dosis olvidada:
El efecto anticoagulante persiste más de 24 horas. Si el paciente olvida tomar una dosis en el tiempo determinado, la dosis debería tomarse tan pronto como sea posible en el mismo día. Así mismo el paciente no debe tomar la dosis olvidada doblando la dosis diaria (para compensar la dosis olvidada), sino que debe consultar a su médico.
Uso en niños:
No existen datos clínicos suficientes que avalen el uso de warfarina en niños.
PRESENTACIÓN:
Caja conteniendo 2 blísteres de 10 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
Protéjase de la luz.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.