CÓDIGO ATC:
J02AC03.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El voriconazol es un antimicótico triazólico utilizado en las siguientes indicaciones: Aspergilosis invasiva, Candidemia, Micosis, infecciones graves por Scedosporium apiospermum y especies de Fusarium.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
El voriconazol presenta una farmacocinética no lineal debido a su metabolización saturable. Se absorbe rápida y casi totalmente en el tubo digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas; después de una dosis oral de 200 mg cada 12 horas la concentración es de unos 3 µg/mL. La administración por vía oral con alimentos con elevado contenido en grasas reduce de forma significativa tanto la Cmáx. como el área bajo la curva. El hecho de que este fármaco pueda también ser administrado por vía IV y su elevada biodisponibilidad oral permiten el paso de la vía parenteral a la oral cuando la evolución clínica del paciente lo permita. Su biodisponibilidad oral es de 96% y su fijación a las proteínas de 58%. Su volumen de distribución es alto (4.6 L/kg) y el fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos. El voriconazol difunde al LCR.
El voriconazol se metaboliza en el hígado por la isoenzima CYP2C19 del citocromo P450; su metabolito principal N-óxido es inactivo. También se ha demostrado su biotransformación por las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C4 in vitro. Alrededor del 80% del voriconazol se excreta por la orina. Menos del 2% del fármaco administrado se elimina sin modificar. La semivida de eliminación plasmática es de 6 horas.
En los niños suele ser necesario utilizar dosis mayores para obtener los niveles séricos del adulto. El estado de equilibrio se alcanza tras 5-6 días de tratamiento, pero si se administra una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas, el estado de equilibrio puede alcanzarse el primer día.
Ciertos polimorfismos genéticos en CYP2C19 generan diferencias hasta cuatro veces mayores en la exposición al fármaco; entre 15 y 20% de los asiáticos son homocigotos y lo metabolizan de manera deficiente, comparada con el 2% de los estadounidenses de origen caucásico y africano. Los pacientes mayores de 65 años de edad tienen un AUC plasmática 86% mayor que los de 18 a 45 años.
La presentación intravenosa de voriconazol contiene ß-ciclodextrina de éter sulfobutílico (sulfobutyl ether ß-cyclodextrin, SBECD). Cuando se administra voriconazol por vía intravenosa, el riñón excreta la totalidad del SBECD. Cuando la depuración de creatinina es menor de 50 ml/min, se acumula abundante SBECD. No se conocen los efectos adversos del SBECD cuando la concentración plasmática es alta, de manera que se prefiere utilizar voriconazol oral en los pacientes con hiperazoemia.
El voriconazol es un antimicótico triazólico que, en hongos sensibles, inhibe las enzimas dependientes del citocromo P450 dando lugar a una alteración de la síntesis de ergosterol en las membranas celulares de los hongos. El voriconazol tiene una actividad de amplio espectro frente a todas las especies de Cándida, incluyendo cepas resistentes a fluconazol, además de Aspergillus spp, Scedosporium spp y Fusarium spp.
REACCIONES ADVERSAS:
El efecto secundario más frecuente es un trastorno reversible de la visión (fotopsia) que ocurre en el 30% de los pacientes, pero que rara vez conduce a la suspensión del fármaco.
Las alteraciones visuales consisten en trastornos de la percepción del color, visión borrosa y percepción de manchas brillantes. Estos síntomas empiezan una media hora después de la administración del fármaco y tienden a ocurrir durante la primera semana y su frecuencia disminuye o desaparecen con la continuación del tratamiento. En estos pacientes se deben evitar las actividades que requieran de una visión clara, conducir y operar maquinaria peligrosa. Además, todos los pacientes con alteraciones visuales o no, no deben conducir por la noche y deben controlarse la visión si el tratamiento con voriconazol dura más de 28 días.
Los efectos adversos frecuentes del voriconazol son: fiebre, erupciones cutáneas, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, sepsis, trastornos respiratorios y edema periférico. Pueden producirse reacciones de fotosensibilidad y son más probables durante el tratamiento a largo plazo. Edema pulmonar, tromboflebitis, gastroenteritis, exantema maculopapular, purpura, ictericia, ictericia colestásica, púrpura.
Otros efectos adversos que se producen con frecuencia durante el tratamiento con voriconazol son: escalofríos, síndrome gripal, astenia, dolor lumbar, dolor torácico, reacciones en el lugar de inyección, edema facial, hipotensión, sinusitis, queilitis, trastornos hematológicos, hipopotasemia, hipoglucemia, mareo, alucinaciones, confusión, depresión, ansiedad, temblor, agitación, parestesia, prurito, alopecia, dermatitis exfoliativa, y hematuria. Se han descrito informes de pacientes que presentaron alucinaciones auditivas o visuales durante el tratamiento con voriconazol.
En algunos pacientes al administrar la primera dosis de solución intravenosa, se han presentado reacciones anafilactoides, con desmayos, náuseas, rubor, febrícula y eritema. En ellos es importante suspender la administración del fármaco.
Los efectos adversos graves reportados con el uso de voriconazol son: reacción anafiláctica, eritema multiforme, hepatitis, insuficiencia hepática, alteración de las pruebas de función hepática, edema del disco óptico, neuritis óptica, pancreatitis, prolongación del intervalo QT, insuficiencia renal, síndrome de Stevens-Johnson, Torsades de pointes, encefalopatía toxica, necrólisis epidérmica tóxica, coagulación intravascular diseminada, depresión medular, edema cerebral, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia supraventricular, hipertiroidismo, hipotiroidismo, Síndrome Guillain-Barré, Síndrome extrapiramidal, coma hepático, bloqueo auriculoventricular, bloqueo fascicular, lupus eritematoso discoide.
Efectos adversos infrecuentes: nistagmos, síncope, disgeusia, blefaritis, papiledema, escleritis, linfadenopatía, agranulocitosis, eosinofilia, insuficiencia de la corteza suprarrenal, hipercolesterolemia, ataxia, colecistitis, erupción medicamentosa fija, eccema, psoriasis, urticaria, vértigo, artritis, nefritis, aumento de nitrógeno ureico, albuminuria.
Efectos adversos raros: crisis oculógira, insomnio, encefalopatía, hemorragia retiniana, opacidad de la córnea, arritmia nodal, linfangitis, colitis pseudomembranosa, angioedema, pseudoporfiria, necrosis tubular renal.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
1. Condiciones comórbidas proarrítmicas (quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocalemia), y la contribución de fármacos concomitantes; aumentan el riesgo de arritmias (incluyendo torsades de pointes, paro cardiaco, y muerte súbita).
2. Uso concomitante de efavirenz; no se deben utilizar ambos fármacos a las dosis estándar; es necesario el ajuste de la dosis.
3. Se debe evitar el uso concomitante de fluconazol.
4. Se debe evitar el uso concomitante de dosis bajas de ritonavir (100 mg cada 12 horas).
5. Han ocurrido reacciones cutáneas (graves), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson; se recomienda la suspensión del tratamiento.
6. Alteraciones electrolíticas (potasio, magnesio y calcio); riesgo de arritmias incluyendo torsades de pointes.
7. Hipersensibilidad a otros azoles antimicóticos.
8. Insuficiencia hepática; se requiere monitoreo y ajuste de la dosis.
9. Reacciones de hepatotoxicidad incluyendo hepatitis, colestasis, insuficiencia hepática fulminante y muertes han ocurrido; se requiere monitoreo, la suspensión del tratamiento puede estar justificada.
10. Reacciones a la infusión, graves; han ocurrido reacciones tipo anafiláctico (con la administración intravenosa).
11. Se ha reportado pancreatitis; los pacientes que recibieron quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas están en mayor riesgo.
12. Reacciones de fotosensibilidad, que pueden conducir a carcinoma de células escamosas y melanoma; han ocurrido; evite la exposición prolongada a la luz solar durante el tratamiento; suspenda el tratamiento si aparece alguna lesión cutánea sospechosa de carcinoma de células escamosas o melanoma.
13. Embarazo; puede causar daño fetal; utilice un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.
14. Insuficiencia renal moderada a grave (depuración de creatinina menor de 50 mL/min); riesgo de acumulación del vehículo de la formulación I.V.; puede requerirse el cambio a la formulación vía oral, se recomienda el monitoreo.
15. La insuficiencia renal ha ocurrido; especialmente en pacientes con condiciones comórbidas con disminución de la función renal o bajo tratamiento concomitante con fármacos nefrotóxicos; se recomienda el monitoreo.
16. Trastornos visuales, incluyendo eventos prolongados (p. ej., neuritis óptica y papiledema) han sido reportados; se recomienda el monitoreo si el tratamiento dura más de 28 días.
17. El paciente debe evitar conducir de noche y la realización de tareas potencialmente peligrosas, ya que este medicamento puede causar trastornos visuales como visión borrosa y fotofobia.
CONTRAINDICACIONES:
1. El voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al voriconazol o a cualquier otro componente de la fórmula.
2. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol con sustratos de la isoenzima CYP3A4 tales como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, ya que las concentraciones elevadas de estos fármacos pueden generar prolongación del intervalo QT con la aparición infrecuente de taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes).
3. Está contraindicada la administración simultánea con rifampicina, rifabutina o ritonavir, porque éstos aceleran el metabolismo del voriconazol.
4. La administración concomitante con alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos de CYP3A4, está contraindicada ya que las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden aumentar y ocasionar efectos ergotamínicos.
5. La administración concomitante de voriconazol y sirolimús está contraindicada, ya que es posible el aumento significativo de las concentraciones de sirolimús.
6. Está contraindicada la administración concomitante con carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (como fenobarbital) y hierba de San Juan, ya que las concentraciones plasmáticas de voriconazol pueden reducirse significativamente.
INTERACCIONES:
El voriconazol se metaboliza por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. La administración concomitante de fármacos que inhiben o inducen dichas isoenzimas puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de voriconazol, respectivamente. Se ha observado que la rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de voriconazol y cabe esperar un efecto similar con la carbamazepina o el fenobarbital; en consecuencia, no se aconseja administrar voriconazol con estos fármacos. Con voriconazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos que se metabolizan por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 o CYP3A4. Cabe esperar un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina y terfenadina, y su utilización simultánea con voriconazol está contraindicada debido al riesgo de aparición de arritmias, como torsade de pointes.
Su administración con alcaloides ergóticos, como ergotamina y dihidroergotamina, también está contraindicada debido al posible riesgo de ergotismo.
Se ha descrito un aumento de las concentraciones plasmáticas de sirolimús y tacrolimús; la administración de voriconazol con sirolimús está contraindicada, aunque puede emplearse tacrolimús siempre que se reduzca la dosis y se controlen sus concentraciones plasmáticas. De la misma manera, se recomienda disminuir la dosis y controlar las concentraciones de ciclosporina. Así mismo, se recomienda hacer un control y, posiblemente, reducir las dosis de metadona cuando se administra simultáneamente.
Las concentraciones de anticoagulantes orales pueden alterarse y se han descrito casos de un aumento del tiempo de protrombina con la warfarina; por lo tanto, debe instaurarse un estrecho control. También debe vigilarse estrechamente la glucemia si se administra voriconazol junto con hipoglucemiantes como las sulfonilureas. Puede ser necesario reducir la dosis de algunas estatinas, bloqueantes de los canales de calcio, alcaloides de la vinca y algunas benzodiacepinas (como el midazolam y el triazolam) si sus concentraciones plasmáticas aumentan.
Pueden producirse interacciones en las que se alteran tanto las concentraciones de voriconazol como las del otro fármaco. La fenitoína y la rifabutina son un ejemplo: las concentraciones de voriconazol disminuyen, pero las de fenitoína o rifabutina aumentan. Si es imprescindible administrar alguno de estos fármacos con voriconazol, se recomienda aumentar la dosis de voriconazol. Con el omeprazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, y se recomienda reducir la dosis de omeprazol.
El voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos que, a su vez, pueden inhibir (p. ej., delavirdina y efavirenz) o inducir (p. ej., efavirenz y nevirapina) el metabolismo del voriconazol. La coadministración de voriconazol y efavirenz está contraindicada. De forma similar, el voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., saquinavir, amprenavir y nelfinavir) que a su vez, pueden inhibir el metabolismo del voriconazol. Dosis altas de ritonavir (400 mg dos veces al día) disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol y la administración conjunta está contraindicada.
Se han producido efectos similares con dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) y debe evitarse siempre que sea posible su uso junto con voriconazol. Sin embargo, parece que el indinavir no interactúa con el voriconazol.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: se ha observado que el voriconazol es teratógeno y embriotóxico en estudios en animales y generalmente no se recomienda que se utilice durante el embarazo. El fabricante recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con voriconazol. Se desconoce si voriconazol cruza la placenta.
Lactancia. Valoración de Thomson: el riesgo para los lactantes no se puede descartar. La evidencia disponible y/o el consenso de expertos son inconclusos o inadecuados para determinar el riesgo infantil cuando se utiliza el medicamento durante la lactancia materna. Evalúe los beneficios potenciales del tratamiento con el fármaco contra los riesgos potenciales antes de prescribir este fármaco durante la lactancia materna.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
El voriconazol solución inyectable requiere de reconstitución y dilución previa. Se administra por infusión intravenosa en una solución de infusión compatible durante 1 a 2 horas a una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora. No se recomienda para administración mediante inyección en bolo.
Productos sanguíneos y electrólitos concentrados: el voriconazol no deberá administrarse por infusión concomitantemente, con algún producto sanguíneo o infusión corta de electrólitos concentrados, incluso si las dos infusiones se administran por líneas intravenosas separadas. Los trastornos de electrólitos como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, deberán ser corregidos antes de iniciar la terapia con voriconazol.
Soluciones intravenosas que contengan electrólitos no concentrados: la infusión de voriconazol puede administrarse al mismo tiempo que otras soluciones intravenosas que contengan electrólitos no concentrados, aunque deberá administrarse a través de una línea separada.
Nutrición parenteral total (NPT): la infusión de voriconazol puede administrarse al mismo tiempo que la nutrición parenteral total, aunque deberá administrarse a través de una línea separada. En caso de que se administre a través de un catéter de múltiples lúmenes, la NPT tendrá que administrarse utilizando un puerto diferente del que se use para voriconazol.
Instrucciones de manejo: la presentación de voriconazol solución inyectable es en frascos ámpula. El contenido del frasco se debe reconstituir con 19 mL de agua para obtener un volumen total de 20 mL de una solución inyectable, transparente que contenga una concentración de 10 mg/mL de voriconazol. Se debe desechar el frasco si no existe efecto de vacío al momento de reconstituir la solución.
La solución reconstituida es un concentrado que debe ser diluido en una solución compatible antes de la administración intravenosa. El fabricante recomienda la eliminación de un volumen equivalente al volumen del fármaco antes de agregarlo a la bolsa.
Diluyentes recomendados:
• Solución inyectable intravenosa de cloruro de sodio a 0.9%.
• Solución inyectable intravenosa de cloruro de sodio a 0.45%.
• Solución Ringer lactato.
• Solución dextrosa 5%.
• Solución inyectable intravenosa de cloruro de sodio a 0.9% y dextrosa a 5%.
• Solución inyectable intravenosa de cloruro de sodio a 0.45% y dextrosa a 5%.
• Solución inyectable intravenosa de dextrosa a 5% en Ringer de Lactato.
• Solución inyectable intravenosa de dextrosa 5% en cloruro de potasio 20 mEq.
Estabilidad: los viales intactos deben almacenarse a no más de 30°C debido a que no contiene conservantes antimicrobianos, el fabricante recomienda utilizarlo inmediatamente después de la reconstitución. El voriconazol es para administración de un vial por dosis, y cualquier sobrante del medicamento debe ser desechado. El voriconazol no debe ser mezclado con diluyentes no recomendados.
Administración: el voriconazol se administra por infusión intravenosa en una solución de infusión compatible durante 1 a 2 horas a una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora.
El tratamiento debe ser iniciado con una dosis de carga específica, tanto para la vía oral, como intravenosa, para alcanzar concentraciones plasmáticas de voriconazol en el día 1 que se aproximen al estado constante. Con base en la alta biodisponibilidad por vía oral, el cambio entre la vía de administración intravenosa y la vía oral es apropiado cuando está clínicamente justificado.
Las dosis de carga intravenosas de voriconazol son las siguientes:
• Adultos y adolescentes: 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas.
Las dosis de mantenimiento vía intravenosa son:
• Adultos y adolescentes: 4 mg/kg dos veces al día; para tratar la candidemia en pacientes no neutropénicos o infecciones por Candida de tejidos profundos o en pacientes que no toleran dosis superiores, puede ser adecuado administrar una dosis intravenosa de mantenimiento inferior, de 3 mg/kg.
Las perfusiones intravenosas deben administrarse a una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora durante 1 a 2 horas. Se recomienda no administrar el tratamiento intravenoso durante más de 6 meses.
La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica del paciente.
Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar las dosis cuando se administra voriconazol a pacientes con insuficiencia hepática aguda, aunque las dosis deben modificarse en pacientes con una enfermedad crónica. En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (Child-Pugh clase A y B) debe administrarse la dosis de carga habitual de voriconazol, pero las dosis de mantenimiento deben reducirse a la mitad. No se han determinado las dosis apropiadas para pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh clase C).
Insuficiencia renal: no es necesario ajustar las dosis de voriconazol oral en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL/min deben recibir el voriconazol oral en vez de intravenoso, por la posible acumulación del vehículo intravenoso sulfobutil éter beta-ciclodextrina sódica (SBECD). Si se considera justificado administrar voriconazol intravenoso en estos pacientes, debe realizarse un control estricto de la creatinina sérica y considerar el cambio a la vía oral si ésta aumenta.
Aunque el voriconazol se elimina por hemodiálisis, no es necesario ajustar las dosis en pacientes hemodializados.
DOSIS EN ADULTOS Y ADOLESCENTES (12 A 16 AÑOS DE EDAD):
Aspergilosis invasiva:
a) Dosis inicial de carga, 6 mg/kg I.V. cada 12 horas (durante las primeras 24 horas), seguida de 4 mg/kg I.V. cada 12 horas; se puede cambiar a la administración vía oral según la tolerancia.
b) Mantenimiento, 4 mg/kg I.V. (vía preferida) o 200 mg vía oral cada 12 horas durante un mínimo de 6 a 12 semanas; o 4 mg/kg I.V. cada 12 horas durante al menos 7 días; continuando el mantenimiento con 4 mg/kg I.V. cada 12 horas o 200 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan 40 kg o más, o 100 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan menos de 40 kg.
Candidemia:
a) Dosis inicial de carga, 6 mg/kg I.V. cada 12 horas (durante las primeras 24 horas), o 400 mg (6 mg/kg) I.V./vía oral cada 12 horas (durante las primeras 24 horas).
b) Mantenimiento, 3 a 4 mg/kg I.V. cada 12 horas; o 200 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan 40 kg o más; o 100 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan menos de 40 kg; el tratamiento es durante un mínimo de 14 días después de la resolución de los síntomas o de la obtención del último cultivo positivo (lo que sea mayor); o 200 mg (3 mg/kg) I.V./vía oral dos veces al día durante 2 semanas después de la erradicación de la candidemia del torrente sanguíneo y la resolución de los síntomas.
Micosis, infecciones graves ocasionadas por Scedosporium apiospermum y especies de Fusarium:
a) Dosis inicial de carga, 6 mg/kg I.V. cada 12 horas (durante las primeras 24 horas).
b) Mantenimiento, 4 mg/kg I.V. cada 12 horas durante al menos 7 días; continuando el mantenimiento con 4 mg/kg I.V. cada 12 horas o cambiándolo a 200 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan 40 kg o más; o 100 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan menos de 40 kg.
DOSIS EN PEDIATRÍA: la seguridad y eficacia en niños menores de 12 años de edad no se ha establecido.
Aspergilosis invasiva:
a) (12 años de edad y mayores) dosis inicial de carga, 6 mg/kg I.V. cada 12 horas (durante las primeras 24 horas).
b) (12 años de edad y mayores) mantenimiento, 4 mg/kg I.V. cada 12 horas durante al menos 7 días; continuando el mantenimiento con 4 mg/kg I.V. cada 12 horas o 200 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan 40 kg o más o 100 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan menos de 40 kg. 5 a 7 mg/kg I.V. cada 12 horas durante un mínimo de 6 a 12 semanas.
Candidemia:
a) (12 años de edad y mayores) dosis inicial de carga, 6 mg/kg I.V. cada 12 horas (2 dosis).
b) (12 años de edad y mayores), mantenimiento 3 a 4 mg/kg I.V. cada 12 horas; o 200 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan 40 kg o más; o 100 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan menos de 40 kg; mantenga el tratamiento por un mínimo de 14 días después de la resolución de los síntomas o del último cultivo positivo, lo que haya ocurrido más tardíamente.
Micosis, infecciones graves ocasionadas por Scedosporium apiospermum y especies de Fusarium:
a) (12 años de edad y mayores), dosis inicial de carga 6 mg/kg I.V. cada 12 horas (2 dosis).
b) (12 años de edad y mayores), mantenimiento 4 mg/kg I.V. cada 12 horas durante al menos 7 días; continúe el mantenimiento con 4 mg/kg I.V. cada 12 horas o puede cambiar a 200 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan 40 kg o más; o 100 mg vía oral cada 12 horas para los pacientes que pesan menos de 40 kg.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
El tratamiento es sintomático y de soporte.
PRESENTACIÓN:
Caja con 1 o 2 frascos vial con 200 mg de voriconazol.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.