CÓDIGO ATC:
L01XX43.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma basocelular metastásico (CBCm) y carcinoma basocelular localmente avanzado (CBCla) para quienes la radioterapia y la cirugía es inadecuada.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: el vismodegib es un compuesto altamente permeable con una baja solubilidad acuosa (BCS clase 2). La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de vismodegib es del 31.8%. La absorción es saturable como lo demuestra la falta de incremento proporcional de la dosis en la exposición tras una dosis única de 270 mg y 540 mg de vismodegib. Bajo condiciones clínicamente relevantes (estado estable), la farmacocinética de vismodegib no se ve afectada por los alimentos. Por lo tanto, el vismodegib puede tomarse independientemente de los alimentos.
Distribución: el volumen de distribución para es bajo, varía de 16.4 hasta 26.6 L. La unión in vitro de vismodegib a las proteínas plasmáticas humanas es alta (97%) en concentraciones clínicamente relevantes. El vismodegib se une a la albúmina sérica humana y a la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG). La unión in vitro a la AAG se satura en concentraciones clínicamente relevantes. La unión a proteína plasmática ex vivo en pacientes humanos es > de 99%. Las concentraciones de vismodegib están fuertemente correlacionadas con los niveles de AAG, que muestran fluctuaciones paralelas de la AAG y el fármaco total con el tiempo y los niveles de fármacos no unidos consistentemente bajos.
Metabolismo: el vismodegib se elimina lentamente mediante una combinación de metabolismo y excreción del fármaco original. El vismodegib es predominante en plasma, con concentraciones que representan más del 98% del total de los componentes relacionados con fármacos en circulación. Las vías del metabolismo de vismodegib en humanos incluyen la oxidación, la glucuronidación, y una escisión de anillo de piridina poco común. Los dos metabolitos oxidativos más abundantes recuperados en las heces se producen in vitro por el recombinante CYP2C9 y CYP3A4/5.
Eliminación: después de una dosis oral única, el vismodegib mostró un perfil único de PK con niveles plasmáticos sostenidos y una vida media terminal estimada de 12 días.
El vismodegib es un inhibidor de bajo peso molecular de la vía de Hedgehog, disponible en forma oral. Se une a la proteína transmembranal Smoothened y la inhibe evitando de esta manera la transducción de señales de Hedgehog.
REACCIONES ADVERSAS:
Disminución del apetito, deshidratación; disgeusia, ageusia, hipogeusia; náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, dispepsia; dolor abdominal, dolor abdominal superior; alopecia, prurito, erupción, madarosis, crecimiento anormal del pelo; espasmos musculares, artralgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, mialgia, dolor en flanco, dolor musculoesquelético; amenorrea; disminución de peso, fatiga, dolor, astenia; aumento de enzimas hepáticas. Después de la evaluación de los datos de farmacovigilancia se ha observado: lesión hepática inducida por fármacos.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Puede provocar muerte embriofetal o graves defectos congénitos cuando se administra a una mujer embarazada, las mujeres en edad fértil deben utilizar 2 métodos anticonceptivos durante el tratamiento y 24 meses después de la última dosis; los hombres siempre utilizar preservativo, incluso después de vasectomía, mientras tomen vismodegib y 2 meses después de la última dosis.
Realizar test de embarazo supervisado por profesional sanitario (sensibilidad mínima de 25 UI/mL) dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento y una vez al mes durante tratamiento. Efectos en el desarrollo postnatal: existe un riesgo potencial de baja estatura y deformidades dentales en los lactantes y los niños. Durante el uso postcomercialización se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCARs) incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica (SJS/NET), síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y pustulosis exantematosa aguda generalizada (AGEP). Si se desarrollan cualquiera de estas reacciones con el uso de vismodegib, no se debe reinstaurar el tratamiento con vismodegib en ningún momento. Riesgo de desarrollar carcinoma de células escamosas cutáneo, monitorizar. Evitar tto. concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenitoína (inductores potentes del CYP). No donar sangre durante el tto. ni durante los 24 meses posteriores a la última dosis, ni semen durante el tto. ni durante los 2 meses posteriores a la última dosis. Niños no establecida eficacia y seguridad.
CONTRAINDICACIONES:
Está contraindicado en madres lactantes durante el periodo de tratamiento y durante 24 meses después de la última dosis debido al potencial de provocar anomalías serias del desarrollo de infantes lactantes y niños.
Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula.
Pacientes con insuficiencia renal severa.
Menores de 18 años.
INTERACCIONES:
Efectos de otros fármacos sobre vismodegib:
Fármacos que inhiben o inducen enzimas que metabolizan el fármaco: la eliminación de vismodegib involucra múltiples vías. El vismodegib se excreta como fármaco inalterado. Varios metabolitos menores se producen por múltiples enzimas CYP450.
No se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib y los inhibidores CYP450. Los resultados de un estudio clínico no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y el fluconazol (un inhibidor moderado de CYP2C9) o itraconazol (un inhibidor fuerte de CYP3A4) en voluntarios sanos.
No está previsto que los inductores del CYP3A4 modifiquen la exposición sistémica de vismodegib dado que se observaron concentraciones plasmáticas de vismodegib en estado estacionario similares en los pacientes en los estudios clínicos que se tratan concomitantemente con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, modafinil, fenobarbital) y los tratados de forma concomitante con inhibidores del CYP3A4 (es decir, eritromicina, fluconazol).
Fármacos que inhiben los sistemas de transporte de fármacos: no se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib e inhibidores P-gp. Los resultados de un estudio clínico no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y el itraconazol (un inhibidor fuerte de P-glicoproteína) en voluntarios sanos.
Fármacos que afectan pH gástrico: no se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib y agentes que elevan el pH. Los resultados de un estudio clínico no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y el rabeprazol (un inhibidor de bomba de protón) en voluntarios sanos.
Efectos del vismodegib sobre otros fármacos: no se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib y sustratos de CYP450. Los resultados de un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en pacientes con cáncer no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y rosiglitazona (un sustrato de CYP2C8). Por ende, podría excluirse la inhibición de enzimas CYP por el vismodegib.
Los resultados de un estudio de interacción de medicamento con medicamento realizado en pacientes con cáncer no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y los anticonceptivos orales etinilestradiol y noretindrona.
No se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib y sustratos BCRP. Datos in vitro indican que vismodegib es un inhibidor del transportador de la proteína de resistencia del cáncer mamario (BCRP). Sin embargo, las concentraciones in vitro a las cuales ocurrió la inhibición son mucho mayores que las concentraciones libres de vismodegib observadas en pacientes.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: no existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas con vismodegib. El vismodegib ha demostrado ser embriotóxico y teratogénico en animales. Debido al papel clave de la vía Hedgehog en la embriogénesis y los efectos conocidos de vismodegib sobre el desarrollo pre- y post-natal, las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo y los 24 meses después de la última dosis de tratamiento con vismodegib.
Lactancia: no se sabe si vismodegib se excreta en la leche materna humana. Debido a la posibilidad de graves defectos de desarrollo en los bebés y los niños amamantados, el vismodegib está contraindicado en madres lactantes.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Dosis estándar: la dosis diaria recomendada es de 150 mg.
El vismodegib debe tomarse una vez al día, con o sin alimento. Las cápsulas deben deglutirse sin masticar y no deben abrirse ni triturarse bajo ninguna circunstancia.
La administración de vismodegib debe continuar hasta la evolución de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.
Modificaciones de dosis: el tratamiento puede interrumpirse por hasta 8 semanas, para ayudar a controlar la tolerabilidad individual.
Dosis faltante: si faltó una dosis planeada de vismodegib, debe ordenarse a los pacientes que no tomen o compensen dicha dosis sino que continúen con la dosificación en la siguiente dosis programada.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
El vismodegib se ha administrado en dosis 3.6 veces más que la dosis diaria recomendada de 150 mg. No se observaron aumentos en la toxicidad o niveles plasmáticos de fármacos.
PRESENTACIÓN:
Caja de cartón con un frasco con 28 cápsulas e instructivo anexo.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.