INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial, en pacientes que no hayan respondido adecuadamente a la monoterapia antihipertensiva o que necesiten ser cambiados de una terapia de combinación previa.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
El trandolapril: el trandolapril es un profármaco y se hidroliza al metabolito diácido activo, trandolaprilato. Durante la dosificación múltiple de trandolapril, se alcanza el estado estable de trandolaprilato en aproximadamente cuatro días, tanto en voluntarios sanos como en pacientes hipertensos jóvenes o de edad avanzada.
Absorción: después de la administración oral, el trandolapril es rápidamente absorbido. La concentración plasmática máxima de trandolapril se alcanza aproximadamente a los 60 minutos después de su administración. La biodisponibilidad absoluta de trandolapril es aproximadamente 10%.
La mediana de la concentración plasmática máxima de trandolaprilato se alcanza entre 3 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de trandolaprilato después de la administración de trandolapril es de aproximadamente 13%. El alimento no afecta Cmax. o el ABC de trandolaprilato.
Distribución: aproximadamente 80% de trandolapril se une a las proteínas plasmáticas y es independiente de la concentración.
El volumen de distribución de trandrolapril es de aproximadamente 18 litros. La unión a proteínas de trandrolaprilato es dependiente de la concentración, fluctuando de 65% a 1,000 ng/mL a 94% a 0.1 ng/mL, lo que indica saturación de la unión al incrementar la concentración.
Metabolismo: el trandolapril se hidroliza por esterasas al metabolito diácido activo, trandolaprilato.
Eliminación: en voluntarios sanos, el trandolapril desaparece rápidamente del plasma con una vida media de menos de una hora en promedio. Durante la dosificación múltiple de trandolapril, el estado estable de trandolaprilato se alcanza en aproximadamente cuatro días, tanto en voluntarios sanos como en pacientes hipertensos jóvenes o de edad avanzada. En estado estable, la vida media efectiva de trandolaprilato es entre 15 y 23 horas, involucrando una pequeña fracción del fármaco administrado, probablemente representando la unión a la ECA en plasma y en tejido.
El verapamilo: el clorhidrato de verapamilo es una mezcla racémica que consiste en porciones iguales del enantiómero R y del enantiómero S. verapamilo se metaboliza extensamente. El norverapamilo es uno de 12 metabolitos identificados en orina, tiene 10 a 20% de la actividad farmacológica de verapamilo y representa 6% del fármaco excretado. Las concentraciones plasmáticas en estado estable de norverapamilo y verapamilo son similares. El estado estable después de múltiple dosificaciones de una vez al día se alcanza después de tres a cuatro días.
Absorción: más de 90% de verapamilo es rápidamente absorbido desde el intestino delgado; sin embargo, debido a un intenso metabolismo hepático de primer paso, la biodisponibilidad absoluta es de alrededor de 22%. Tras la administración repetida de una dosis, la biodisponibilidad promedio puede aumentar aumenta aproximadamente a 30%. El tiempo promedio hasta la concentración plasmática máxima es de 4 a 15 horas.1 La concentración plasmática máxima de norverapamilo se alcanza aproximadamente a las 5-15 horas post dosis. La presencia de comida no tiene efecto sobre la biodisponibilidad de verapamilo.
Distribución: el verapamilo se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, el volumen de distribución oscila entre 1.8 y 6.8 L/kg en sujetos sanos. La unión a proteína plasmática de verapamilo es aproximadamente 90%.
Metabolismo: el verapamilo se metaboliza extensamente. Estudios metabólicos in vitro indican que verapamilo se metaboliza por el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. En hombres sanos, el clorhidrato de verapamilo administrado oralmente sufre metabolismo extenso en el hígado, con 12 metabolitos identificados, la mayoría sólo en cantidades traza. Los metabolitos principales se han identificado como varios productos N y O dealquilados de verapamilo. De estos metabolitos, sólo norverapamilo tiene algún efecto farmacológico apreciable (aproximadamente 20% del compuesto original), que se observó en un estudio con perros.
Eliminación: la vida media de eliminación promedio después de la administración repetida es ocho horas. Aproximadamente 50% de una dosis administrada se elimina por vía renal dentro de las siguientes 24 horas, 70% dentro de cinco días. Hasta 16% de una dosis se excreta en las heces. Aproximadamente 3 a 4% del fármaco excretado por vía renal es eliminado en forma inalterada. La depuración total de verapamilo es casi tan alta como el flujo de sangre hepático, aproximadamente 1 L/h/kg (rango: 0.7-1.3 L/h/kg).
REACCIONES ADVERSAS:
Mareos, dolor de cabeza; vértigo; bloqueo AV de primer grado; hipotensión, hipotensión ortostática, shock, enrojecimiento, sofocos; tos; estreñimiento.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Angioedema: el trandolapril podría provocar angioedema que incluye hinchazón de la cara, extremidades, lengua, glotis y/o laringe. Los inhibidores de la ECA han demostrado provocar una tasa mayor de angioedema en pacientes de raza negra que en pacientes de raza distinta a la negra.
También se ha reportado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Esto se debe de tomar en consideración en pacientes bajo tratamiento con trandolapril que presenten dolor abdominal (con o sin náusea o vómito).
Deterioro renal: los pacientes con una depuración de creatinina menor a 30 mL/min podrían requerir una dosis reducida de trandolapril. La evaluación de pacientes hipertensos siempre debe de incluir evaluación del funcionamiento renal.
En pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva o estenosis de la arteria renal bilateral, o estenosis de la arteria renal unilateral en individuos con un sólo riñón funcional (por ejemplo, pacientes con trasplante renal), existe un riesgo de deterioro del funcionamiento renal. Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal preexistente aparente podrían desarrollar incrementos en nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica cuando trandolapril se administra concomitantemente con un diurético.
Hipotensión sintomática: en pacientes con hipertensión no complicada se ha observado hipotensión sintomática después de la dosis inicial de trandolapril, así como después de incrementar la dosis de trandolapril. Es más probable que ocurra en pacientes que tienen depleción de volumen y/o sales por terapia diurética prolongada, restricción de sal dietética, diálisis, diarrea o vómito. Por lo tanto, en estos pacientes, la terapia diurética se debe de descontinuar y la depleción de volumen y/o sales debe de corregirse antes de iniciar terapia con trandolapril.
Agranulocitosis y depresión de médula ósea: en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la ECA se ha observado agranulocitosis y depresión de médula ósea. Estas reacciones son más frecuentes en pacientes con deterioro renal, especialmente aquéllos con una enfermedad vascular del colágeno. Sin embargo, debe de tomarse en consideración monitoreo regular de conteos de glóbulos blancos y niveles de proteína en orina en pacientes con enfermedad vascular del colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso y escleroderma), especialmente asociada con funcionamiento renal deteriorado y terapia concomitante, particularmente con corticosteroides y antimetabolitos.
Estenosis aórtica/obstrucción del flujo: el trandolapril no debe de utilizarse en pacientes con estenosis aórtica u obstrucción del flujo.
Funcionamiento hepático deteriorado: debido a que trandolapril es un profármaco metabolizado a su molécula activa en el hígado, se debe de tener precaución particular y monitoreo cercano en pacientes con funcionamiento hepático deteriorado.
Cirugía/anestesia: en pacientes que se someten a cirugía o durante anestesia con agentes que producen hipotensión, trandolapril podría bloquear la formación de angiotensina II secundaria a liberación de renina compensatoria.
Desensibilización: se podrían producir reacciones anafilactoides (en algunos casos, reacciones que ponen en riesgo la vida) en pacientes que reciben terapia de inhibición de la ECA y desensibilización concomitante contra venenos animales.
Aféresis de LDL: se han observado reacciones anafilactoides que ponen en riesgo la vida cuando pacientes bajo aféresis de LDL toman inhibidores de la ECA al mismo tiempo.
Infarto agudo al miocardio: debido al componente de verapamilo, utilizar con cuidado en pacientes con infarto agudo al miocardio complicado por bradicardia, hipotensión marcada o disfunción ventricular izquierda.
Bloqueo cardíaco/bloqueo AV de 1er grado/bradicardia/asístole: el clorhidrato de verapamilo afecta los nodos AV y SA y prolonga el tiempo de conducción de AV. Utilizar con precaución ya que el desarrollo de bloqueo AV de segundo o tercer grado (contraindicación) o bloqueo de rama trifascicular o bifascicular o unifascicular requiere descontinuación de dosis subsecuentes o descontinuación de clorhidrato de verapamilo e institución de tratamiento apropiado, en caso de ser necesario.
El clorhidrato de verapamilo afecta los nodos AV y SA y rara vez podría producir bloqueo de AV de segundo o tercer grado, bradicardia, y en casos extremos, asístole. Es más probable que ocurra en pacientes con un síndrome de senos enfermos (enfermedad nodal SA), que es más común en pacientes de mayor edad.
La asístole en pacientes distintos a aquéllos con síndrome del seno enfermo es usualmente de corta duración (pocos segundos o menos), con regreso espontáneo a ritmo sinusal normal o nodal AV. Si esto no ocurre rápidamente, se debe de iniciar de inmediato tratamiento apropiado (ver reacciones secundarias y adversas).
Fármacos que bloquean el sistema beta adrenérgico: potenciación mutua de efectos cardiovasculares (bloqueo de AV de mayor grado, grado mayor que reduce la frecuencia cardiaca, inducción de insuficiencia cardiaca e hipotensión potenciada). Se ha observado bradicardia asintomática (36 latidos/minuto) con un marcapasos auricular errante en un paciente que recibió gotas oculares de timolol concomitante (un bloqueador beta adrenérgico) y clorhidrato de verapamilo oral.
Digoxina: si verapamilo se administra concomitantemente con digoxina, reducir la dosis de digoxina (ver interacciones medicamentosas y de otro género).
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula.
• Choque cardiogénico.
• Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado (excepto en pacientes con un marcapasos artificial en funcionamiento).
• Síndrome del seno enfermo, excepto en pacientes con un marcapasos artificial en funcionamiento.
• Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida de menos de 35% y/o presión pulmonar mayor a 20 mm Hg, fibrilación/aleteo auricular en presencia de una vía de conducción accesoria (por ejemplo, síndromes de Wolff Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine). Estos pacientes se encuentran en riesgo de desarrollar taquiarritmia ventricular incluyendo fibrilación ventricular si se administra clorhidrato de verapamilo.
• Historia de angioedema asociado con la administración de un inhibidor de la ECA.
• Angioedema idiopático/hereditario.
• Embarazo.
• Lactancia.
INTERACCIONES:
Aumento del riesgo de angioedema con: sacubitril/valsartán (contraindicado). Racecadotrilo, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimús, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina (no recomendado).
Potenciación de la acción y toxicidad con: diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio, sustancias que aumentan el potasio en sangre, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol); ciclosporina.
Se puede producir hiperpotasemia durante el uso concomitante de IECA con heparina.
No se recomienda el uso simultáneo de verapamilo con dantroleno.
Está contraindicado en pacientes tratados simultáneamente con antagonistas ß-adrenérgicos I.V. (excepción: Unidad de Cuidados Intensivos).
Está contraindicado en diabetes mellitus o I.R. el uso concomitante con medicamentos con aliskirén.
Esta contraindicada la combinación con ivabradina debido al descenso adicional de la frecuencia cardiaca producido por verapamilo sobre ivabradina.
Niveles plasmáticos aumentados de verapamilo con: inhibidores de CYP3A4, ritonavir.
Potencia la acción y toxicidad de: litio.
Aumento de las concentraciones plasmáticas de: colchicina. No se recomienda el uso combinado. Dabigatrán, actuar con precaución debido al riesgo de hemorragia.
Ha habido raramente en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato sódico) y tratamiento concomitante con IECA , reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión).
Efecto hipotensor aumentado por: medicamentos antihipertensivos.
Riesgo de hipotensión con: diuréticos y sobre todo aquellos con una depleción de volumen y/o sal pueden experimentar un descenso exagerado de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA.
Potencia los efectos hipotensores de: algunos medicamentos anestésicos.
Riesgo de hipotensión postural con: narcóticos/antipsicóticos, tranquilizantes/antidepresivos.
Riesgo de leucopenia con: alopurinol, citostáticos o medicamentos inmunosupresores, corticoides por vía sistémica o procainamida.
Potenciación de la toxicidad de: medicamentos que inhiben la generación del impulso cardiaco y la conducción del mismo (p. ej., bloqueantes beta-adrenérgicos, antiarrítmicos, anestésicos inhalados) puede originar efectos sumatorios indeseables.
Incrementa (verapamilo) las concentraciones plasmáticas de: almotriptán, buspirona, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, digitoxina, doxorrubicina, everolimus, gliburida (glibenclamida), imipramina, metoprolol, midazolam, prazosina, propranolol, quinidina, sirolimús, tacrolimús, terazosina, teofilina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incrementando por lo tanto los riesgos de toxicidad.
Concentraciones plasmáticas de verapamilo aumentadas por: atorvastatina, cimetidina, claritromicina, eritromicina, telitromicina y zumo de pomelo.
Concentraciones plasmáticas reducidas por: fenobarbital, fenitoína, rifampicina, sulfinpirazona y la hierba de San Juan.
Potencia los efectos de: relajantes musculares (como por ejemplo los bloqueantes neuromusculares).
Efecto antihipertensivo de trandolapril disminuido por: simpaticomiméticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo ácido acetilsalicílico usado a dosis altas como antiinflamatorio por ejemplo para alivio del dolor. Los AINEs incluyendo el ácido acetilsalicílico, salvo que el ácido acetilsalicílico se utilice en dosis más bajas como inhibidor de la agregación plaquetaria, se deben evitar con inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca. El uso concomitante de ácido acetilsalicílico con verapamilo puede aumentar el perfil de reacciones adversas de ácido acetilsalicílico (puede aumentar el riesgo de hemorragia).
Biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA disminuida por: antiácidos.
Efecto potenciado por: alcohol.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Esta contraindicado durante el embarazo y la lactancia.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos: la dosis usual es una tableta al día.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Síntomas: la dosis más alta utilizada en estudios clínicos fue de 16 mg de trandolapril, lo que no produjo signos o síntomas de intolerancia. Durante la sobredosis con trandolapril y verapamilo, pueden ocurrir los siguientes síntomas debido al componente clorhidrato de verapamilo: hipotensión, bradicardia, bloqueo AV y asístole.
Han ocurrido muertes como resultado de sobredosis.
Durante la sobredosis con trandolapril y verapamilo pueden ocurrir los siguientes síntomas, debido al componente inhibidor de la ECA: hipotensión severa, choque, estupor, bradicardia, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.
Tratamiento: el tratamiento de la sobredosis de trandolapril y verapamilo debe ser principalmente de soporte. Se ha utilizado en el tratamiento de la sobredosis por clorhidrato de verapamilo, la administración de calcio por vía parenteral, estimulación beta-adrenérgica e irrigación gastrointestinal. Debido a la posible absorción retardada del producto de liberación sostenida, se puede requerir observación de los pacientes y hospitalización por hasta 48 horas. El clorhidrato de verapamilo no puede ser eliminado por hemodiálisis.
PRESENTACIONES:
Caja con 15 o 30 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.