CÓDIGO ATC:
L01XX17.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El topotecán en monoterapia está indicado en el tratamiento de:
• Pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera línea o posteriores.
• Pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea.
El topotecán, en combinación con el cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaído tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. En las pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Distribución: la unión del topotecán a las proteínas plasmáticas es de cerca de 35%.
Metabolismo: el topotecán pasa por una hidrólisis dependiente del pH que es reversible en una de sus partes funcionales, la lactona. La forma de lactona es la forma farmacológicamente activa. En pH ≤ 4, se encuentra completamente en forma de lactona, mientras que la forma hidroxi-ácida de anillo abierto se presenta a pH fisiológico. Estudios in vitro en microsomas de hígado humano indican que el topotecán se metaboliza a un metabolito N-desmetilado.
Excreción: el aclaramiento renal es importante en la eliminación de topotecán. En un estudio de excreción/balance de masa, la recuperación total de topotecán y de su metabolito N-desmetilado en orina y heces después de 9 días fue en promedio de 73.4 +/- 2.3% de la dosis administrada por vía I.V. Los valores medios de 50.8 +/- 2.9% del total de topotecán y 3.1 +/- 1.0% del N-desmetil topotecán se excretaron en orina después de la administración I.V. La eliminación fecal de la suma total de topotecán recuperado fue de 17.9 +/- 3.6% mientras que la eliminación por esta vía del metabolito fue de 1.7 +/- 0.6%.
El topotecán es un derivado sintético derivado de la camptotecina que tiene actividad antitumoral, su mecanismo de acción involucra la inhibición de la actividad de la topoisomerasa I.
La topoisomerasa libera la torsión de la cadena del ADN, lo que produce rupturas reversibles en una sola de las que componen la doble hélice. El topotecán se une al complejo formado por la topoisomerasa y el ADN, para prevenir que se vuelvan a ligar las cadenas sencillas.
La citotoxicidad del topotecán se cree se debe al daño al ADN de doble cadena producido durante la síntesis del ADN, el topotecán se une al complejo formado por la topoisomerasa y el ADN cuando las enzimas replicativas interactúan con el complejo formado, lo que favorece la ruptura de las dos hebras de la cadena.
La toxicidad que limita la dosis es la leucopenia. El recuento de células blancas disminuye al aumentar la dosis de topotecán o el AUC. Cuando se administra en dosis de 1.5 mg/m2/día durante 5 días consecutivos el conteo de células blancas disminuye de 80 a 90% después del primer ciclo de tratamiento.
REACCIONES ADVERSAS:
Neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, pancitopenia; náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, estomatitis, dispepsia, dolor abdominal (casos de colitis neutropénica mortal), mucositis; alopecia, prurito; anorexia (puede ser grave); infección, sepsis; fiebre, astenia, fatiga, malestar; hiperbilirrubinemia; reacciones de hipersensibilidad (erupción cutánea).
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Niños (experiencia limitada). No recomendado en insuficiencia renal o hepática grave. Control hematológico global (incluyendo plaquetas). Tomar medidas contraceptivas.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de los excipientes de la formula.
Embarazo y periodo de lactancia
Supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1.5 x 109/L o un recuento de plaquetas < 100 x 109/L.
INTERACCIONES:
No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos. El topotecán no inhibe las enzimas P450 humanas. En un estudio poblacional, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticoesteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecán total (forma activa e inactiva).
Cuando se administra topotecán en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, se requiere una reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, en combinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 o el 5 del esquema de dosificación de topotecán. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecán, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cada medicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecán.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña:
Dosis inicial: la dosis recomendada de topotecán es de 1.5 mg/m2 de superficie corporal/día administrados en perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad.
Dosis posteriores: el topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 109/L, el recuento de plaquetas > 100 x 109/L y el nivel de hemoglobina > 9 g/dL (después de transfusión si fuese necesario).
Los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0.5 x 109/L) durante 7 o más días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han sufrido un aplazamiento de la terapia como consecuencia de la neutropenia, deberán recibir el tratamiento de acuerdo con una de las pautas siguientes:
Una dosis reducida, es decir, 1.25 mg/m2/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1.0 mg/m2/día si fuese necesario). O Neukine (G-CSF como profilaxis en ciclos posteriores para mantener la intensidad de la dosis, comenzando desde el sexto día del ciclo (el día después de terminar la administración de topotecán). Si la neutropenia no se controla adecuadamente con G-CSF, se deberá reducir la dosis.
De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 109/L. En los ensayos clínicos, la administración de topotecán se interrumpió cuando la dosis se había reducido a 1.0 mg/m2 y se había requerido una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos adversos.
Carcinoma de cérvix:
Dosis inicial: la dosis recomendada de topotecán es de 0.75 mg/m2/día, administrado en perfusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. El cisplatino se administra en perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/m2/día y tras la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.
Dosis posteriores: el topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1.5 x 109/L, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/L y el nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL (después de transfusión si fuese necesario).
En las pacientes que experimenten neutropenia febril (recuento de neutrófilos menor de 1 x 109/L, con una temperatura de 38ºC o superior) se recomienda reducir la dosis de topotecán en un 20%, hasta 0.60 mg/m2/día, en los siguientes ciclos.
En el caso de neutropenia febril, y como alternativa a la reducción de dosis, se recomienda la administración de G-CSF a las pacientes una vez completado el siguiente ciclo de tratamiento (antes de recurrir a la reducción de dosis), comenzando el día 4 del ciclo (y al menos 24 horas después de completar la administración de topotecán).
Si pese a la administración de G-CSF apareciera neutropenia febril, se recomienda en los siguientes ciclos una reducción de la dosis de topotecán en un 20% adicional, hasta 0.45 mg/m2/día.
Se recomienda reducir la dosis de topotecán en un 20%, hasta 0.60 mg/m2/día en pacientes cuyo recuento de plaquetas disminuya por debajo de 10 x 109/L.
Dosificación en pacientes con insuficiencia renal:
Monoterapia (carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña): no se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 mL/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecán en monoterapia en pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 mL/min es de 0.75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos.
Tratamiento en combinación (carcinoma de cérvix): en los ensayos clínicos realizados con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento de cáncer de cérvix, el tratamiento sólo se inició en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1.5 mg/dL. Si durante el tratamiento con la combinación topotecán/cisplatino la creatinina sérica supera 1.5 mg/dL, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecán en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
No hay antídoto conocido para la sobredosis de topotecán. Las complicaciones principales de la sobredosis se prevé que sean la mielosupresión y la mucositis.
PRESENTACIÓN:
Caja con un frasco vial con solución de 4 mg / 4 mL.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a una temperatura entre 25 y 28°C para la presentación de liofilizado con 4 mg/4 mL y a una temperatura de 25°C para la presentación de solución de 4 mg/4 mL. Protéjase de la luz. Consérvese la caja bien cerrada.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.