INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Tumores cerebrales:
Tratamiento primario: la temozolomida está indicada para el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico refractario a la primera recidiva, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad estando en tratamiento con compuestos de nitrosourea y procarbazina.
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado: la temozolomida está indicada para el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, concomitantemente con radioterapia y como terapia de mantenimiento.
Melanoma metastásico avanzado como tratamiento de primera línea.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: la ingesta de alimentos disminuye la absorción de la temozolomida.
La temozolomida es rápida y completamente absorbida por vía oral; la concentración máxima en el plasma se alcanza en la primera hora. Los alimentos disminuyen el promedio y el porcentaje de absorción de la temozolomida.
La temozolomida es eliminada rápidamente mostrando una vida media máxima de eliminación de 1.8 horas, así como una cinética lineal sobre la amplitud de dosis terapéutica.
Tiene un volumen de distribución aparente de 0.4 L/kg. Se une poco a las proteínas en el plasma humano, 15% aproximadamente.
Cuando el fármaco es administrado después de un desayuno con alto contenido en grasas, la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva (ABC) disminuyen en 32% y 9% respectivamente y el Tmáx. aumenta 2 veces (de 1.1 a 2.25 horas).
Metabolismo y eliminación: la temozolomida se hidroliza espontáneamente con un pH fisiológico formando 3-metil-(triazen-1-yl) imidazol-4-carboxamida (MTIC) y el metabolito ácido de temozolomida. MTIC se hidroliza posteriormente en 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC) la que se conoce como intermediaria en la biosíntesis de purina y ácido nucleico y en metilhidrozina la que parece ser el alquilante activo. Las enzimas del citocromo P450 juegan un papel mínimo en el metabolismo de temozolomida y del MTIC. Con relación a ABC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es 2.4% y 23% respectivamente. Aproximadamente 38% de la dosis radiomarcada total de temozolomida administrada se recuperó después de 7 días; 37.7% en orina y 0.8% en heces. La mayor recuperación de esta dosis marcada con C14 en orina es en forma de temozolomida sin cambio (5.6%), de AIC 12%, de metabolito ácido de temozolomida (2.3%) y metabolito(s) polar sin identificación (17%). La depuración global de temozolomida es aproximadamente 5.5 L/h/m2.
La temozolomida no es activa directamente sino a través de una rápida conversión no enzimática con pH fisiológico al compuesto reactivo MTIC. Se piensa que la acción citotóxica del MTIC es debida a la alquilación del ADN. La alquilación (metilación) se realiza en las posiciones O6 y N7 de la guanina.
REACCIONES ADVERSAS:
Los trastornos gastrointestinales, náusea y vómito son las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia; éstas en su mayoría son de grado 1 y 2, pero responden bien al tratamiento antiemético; los grados más severos 3 y 4 se presentan en pocos pacientes.
Otras reacciones adversas reportadas son: fatiga, estreñimiento, cefalea, anorexia, diarrea, erupción cutánea, fiebre, astenia y somnolencia.
Con menor frecuencia se reportan: dolor abdominal, vértigo, pérdida de peso, malestar general, disnea, alopecia, rigidez muscular, prurito, dispepsia, parestesias, petequias y alteración del gusto.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Los pacientes que se encuentren en tratamiento con temozolomida deben estar bajo supervisión de un médico especialista con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
La dosis debe ajustarse para cumplir con los requerimientos individuales de cada paciente, en base a la respuesta clínica y al grado de depresión de la médula ósea.
A pesar de que en los estudios clínicos la terapia con temozolomida se administró durante dos años, el tiempo de tratamiento óptimo con el fármaco no se conoce. La terapia puede continuarse hasta que se presente la progresión de la enfermedad.
Si ocurriera una marcada neutropenia o trombocitopenia, el tratamiento con temozolomida debe ser pospuesto hasta que el reporte de neutrófilos y de plaquetas regresen a niveles satisfactorios.
Se recomienda precaución especial en pacientes que desarrollen trombocitopenia como resultado de la administración de temozolomida. Éstas pueden incluir cuidados extras al realizar procedimientos invasivos, limitando la frecuencia de pinchazos en las venas y evitando las inyecciones intramusculares; haciendo análisis de orina, valoración de vómito, de deposiciones y de las secreciones para verificar si hay sangre oculta; realizar inspección de la piel (incluyendo el área peri-rectal) y la superficie de la membrana mucosa para verificar si existe sangrado o hematomas. Se deben recomendar cuidados al cepillarse los dientes, así como el tipo y dureza del cepillo, hilo dental, palillos; al afeitarse, tipo de hojas de afeitar y el uso de cortaúñas; evitar el estreñimiento y tomar precauciones para prevenir caídas y otras lesiones. Estos pacientes deben evitar la ingesta de alcohol y aspirinas, debido al riesgo de sangrado gastrointestinal. Puede llegar a necesitarse transfusión de plaquetas.
Agentes oportunistas como en la neumonía por Pneumocistis carinii (PCP) requiere profilaxis durante la administración concomitante de temozolomida-radioterapia, y debe ser mantenida en los pacientes que desarrollen linfocitopenia hasta la recuperación de la misma (criterio común de toxicidad grado < 1). Puede haber una mayor recurrencia de PCP cuando la temozolomida es administrada por largos periodos de tiempo.
CONTRAINDICACIONES:
No debe utilizarse cuando exista hipersensibilidad a la temozolomida o a la dacarbazina (DTIC)-(ambas drogas se metabolizan formando MTIC).
Embarazo y lactancia:
Embarazo: la temozolomida puede causar daño fetal en mujeres gestantes. En caso de ser imprescindible su uso durante el embarazo o si una paciente se embaraza, deberá ser advertida del riesgo potencial al feto.
INTERACCIONES:
Las combinaciones que contengan cualquiera de los siguientes medicamentos (dependiendo de la cantidad presente), también pueden interactuar con la temozolomida.
Fármacos que causen discrasia sanguínea: los efectos leucopénicos y/o trombocitopénicos de la temozolomida se pueden incrementar con terapias concurrentes o recientes, si estos medicamentos causan los mismos efectos; se debe ajustar la dosis del supresor de la médula ósea si fuera necesario, basado en las cuentas sanguíneas.
Supresores de la médula ósea y radioterapia: puede llegar a ocurrir una mielodepresión adicional; una reducción en la dosis puede requerirse cuando se estén utilizando depresores del sistema nervioso central en forma concomitante o consecutiva; lo mismo aplica para la radioterapia.
Vacunas con virus-muertos: debido a que los mecanismos de defensa normales pueden ser suprimidos por la terapia con temozolomida, puede disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente. El intervalo entre la suspensión de la terapia que causa inmunosupresión y la recuperación de la capacidad del paciente para responder a la vacuna varía de 3 meses a 1 año.
Vacunas con virus-vivos: dado que los mecanismos de defensa normales pueden llegar a suprimirse debido a la terapia con temozolomida, el uso concomitante de una vacuna de virus vivos puede potenciar la replicación e incrementar los efectos colaterales y adversos del virus o disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente. La inmunización de estos pacientes debe considerarse únicamente tomando precauciones extremas luego de una cuidadosa revisión de su estado hematológico.
Ácido valproico: esta asociación disminuye la depuración de temozolomida en un 5%.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Los pacientes que se encuentren en tratamiento con temozolomida deben estar bajo supervisión de un médico especialista con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
La dosis debe ajustarse para cumplir con los requerimientos individuales de cada paciente, en base a la respuesta clínica y al grado de depresión de la médula ósea.
A pesar de que en los estudios clínicos la terapia con temozolomida se administró durante dos años, el tiempo de tratamiento óptimo con el fármaco no se conoce. La terapia puede continuarse hasta que se presente la progresión de la enfermedad.
Si ocurriera una marcada neutropenia o trombocitopenia, el tratamiento con temozolomida debe ser pospuesto hasta que el reporte de neutrófilos y de plaquetas regresen a niveles satisfactorios.
Se recomienda precaución especial en pacientes que desarrollen trombocitopenia como resultado de la administración de temozolomida. Éstas pueden incluir cuidados extras al realizar procedimientos invasivos, limitando la frecuencia de pinchazos en las venas y evitando las inyecciones intramusculares; haciendo análisis de orina, valoración de vómito, de deposiciones y de las secreciones para verificar si hay sangre oculta; realizar inspección de la piel (incluyendo el área peri-rectal) y la superficie de la membrana mucosa para verificar si existe sangrado o hematomas. Se deben recomendar cuidados al cepillarse los dientes, así como el tipo y dureza del cepillo, hilo dental, palillos; al afeitarse, tipo de hojas de afeitar y el uso de cortaúñas; evitar el estreñimiento y tomar precauciones para prevenir caídas y otras lesiones. Estos pacientes deben evitar la ingesta de alcohol y aspirinas, debido al riesgo de sangrado gastrointestinal. Puede llegar a necesitarse transfusión de plaquetas.
Agentes oportunistas como en la neumonía por Pneumocistis carinii (PCP) requiere profilaxis durante la administración concomitante de temozolomida-radioterapia, y debe ser mantenida en los pacientes que desarrollen linfocitopenia hasta la recuperación de la misma (criterio común de toxicidad grado < 1). Puede haber una mayor recurrencia de PCP cuando la temozolomida es administrada por largos periodos de tiempo.
No obstante, independientemente del régimen de tratamiento que sigan los pacientes, todos deben ser controlados por el posible desarrollo de una PCP.
Los pacientes que desarrollen leucopenia deben ser cuidadosamente observados y verificar si tienen signos de infección. Quizás se requiera el apoyo de una terapia con antibióticos. En pacientes con neutropenia que desarrollen fiebre se debe iniciar empíricamente una cobertura con antibióticos de amplio espectro y adecuadas pruebas de diagnóstico.
Dosis: en pacientes vírgenes de tratamiento quimioterápico se inicia con 200 mg/m2 al día por 5 días, repitiendo el ciclo cada 28 días si la cuenta hemática lo permite.
Pacientes con quimioterapia previa 150 mg/m2/día por 5 días, repitiendo el ciclo cada 28 días y si los valores hematológicos lo permiten, se aumenta la dosis de temozolomida a 200 mg/m2 a partir del segundo ciclo de tratamiento con el mismo esquema de administración.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Evaluación hematológica incluyendo la cuenta de neutrófilos totales y recuento sanguíneo completo.
Cuidados adicionales: terapia con antibióticos, transfusiones de sangre, factor estimulante de colonias, terapia intensiva y transfusión de plaquetas como sea necesario. En aquellos pacientes que se confirme o se sospeche la sobredosis intencional, se les debe derivar a una inter consulta psiquiátrica.
Las manifestaciones de efectos colaterales especialmente: amnesia, fiebre, hemiparesia o paresia, infección, leucopenia o neutropenia, edema periférico, convulsiones y trombocitopenia deben ser vigilados estrechamente por el cuerpo médico.
PRESENTACIONES:
Caja con 5, 10, 20, 21 y 42 cápsulas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.