INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) después de la falla del tratamiento con mesilato de imatinib debido a resistencia o intolerancia.
Está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico nunca tratado.
Está indicado para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico después de la falla de la terapia basada en citocinas.
Está indicado para el tratamiento del tumor neuroendocrino del páncreas bien diferenciado irresecable (pNET).
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) se observaron generalmente entre 6-12 horas (Tmáx.) después de la administración oral. Los alimentos no afectaron la biodisponibilidad de sunitinib.
Distribución: la unión in vitro de sunitinib y de su metabolito primario activo a las proteínas plasmáticas humanas fue de 95 y 90%, respectivamente, sin aparente dependencia con la concentración en el rango de 100-4,000 ng/mL. El volumen de distribución aparente (Vd/F) de sunitinib fue grande —2,230 L—, indicando su distribución hacia los tejidos. En el rango de dosis de 25-100 mg, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC) y la Cmáx. aumentaron proporcionalmente con la dosis.
Metabolismo: los valores de Ki calculados para todas las isoformas CYP evaluadas in vitro (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11) indicaron que es improbable que el sunitinib y su metabolito activo principal tengan interacciones clínicamente relevantes con medicamentos que puedan ser metabolizados por estas enzimas.
Estudios in vitro indicaron que sunitinib no induce ni inhibe enzimas CYP principales, incluyendo CYP3A4 (véase interacciones medicamentosas y de otro género).
El sunitinib es metabolizado principalmente por la enzima del citocromo P-450, CYP3A4, para producir su metabolito activo principal, que posteriormente es metabolizado por CYP3A4. El metabolito activo principal abarca de 23 a 37% de la exposición total.
Eliminación: la excreción ocurre principalmente vía heces (61%) con eliminación renal del medicamento y sus metabolitos correspondientes al 16% de la dosis administrada. El sunitinib y su metabolito activo principal fueron los principales compuestos relacionados con el medicamento identificados en plasma, orina y heces, representando 91.5, 86.4 y 73.8% de la radiactividad en muestras combinadas, respectivamente. Se identificaron metabolitos menores en orina y heces, pero generalmente no se detectaron en el plasma. La depuración oral total (CL/F) varió entre 34-62 L/h con una variabilidad interpaciente de 40%. Después de la administración de una dosis oral individual en voluntarios sanos, el tiempo de vida media terminal de sunitinib y su metabolito activo primario desetilo fueron de aproximadamente 40-60 horas y 80-110 horas, respectivamente.
REACCIONES ADVERSAS:
Los eventos adversos serios relacionados con el tratamiento más importantes, asociados con el tratamiento de sunitinib en pacientes con tumores sólidos fueron embolismo pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0.9%), neutropenia febril (0.4%) e hipertensión (0.4%) (véase precauciones generales).
Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento (experimentados al menos por 20% de los pacientes), de cualquier grado, incluyeron: fatiga; trastornos gastrointestinales, como diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómito; despigmentación de la piel; exantema, eritrodisestesia en palmo-plantar, piel seca, cambios de color del cabello, inflamación de mucosas, astenia, disgeusia, anorexia e hipertensión. La fatiga, hipertensión y neutropenia fueron los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes de severidad máxima grado 3 y la lipasa incrementada fue el evento adverso de severidad máxima grado 4 en pacientes con tumores sólidos.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Piel y tejidos: la despigmentación de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, es un evento adverso muy común que ocurre en aproximadamente 30% de los pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de que podría ocurrir despigmentación del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles, incluirían resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción ocasional en las palmas de las manos y plantas de los pies.
Los eventos anteriores no fueron acumulativos, casi siempre fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento.
Eventos hemorrágicos: los eventos hemorrágicos reportados durante la experiencia post comercialización, algunos de los cuales fueron fatales, incluyeron hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, tracto urinario y cerebrales. En estudios clínicos, la hemorragia del tumor relacionada con el tratamiento, ocurrió en aproximadamente 2% de los pacientes con GIST. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente y, en el caso de los tumores de pulmón, pueden presentarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar con riesgo para la vida. La hemorragia pulmonar fatal ocurrió en 2 pacientes que recibían sunitinib, en un estudio clínico de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico. Ambos pacientes tenían histología de células escamosas. El sunitinib no está aprobado para usarlo en pacientes con CPCNP.
El tratamiento para eventos de sangrado emergente ocurrió en 18% de los pacientes que recibieron sunitinib en la fase de tratamiento doble ciego del estudio de GIST en comparación con 17% de los pacientes que recibieron placebo. En pacientes que recibieron sunitinib como primer tratamiento para CCR, 39% de los pacientes tuvieron eventos de sangrado en comparación con 11% de los pacientes que recibieron interferón-a (IFN-a). Once de los pacientes (3.1%) con sunitinib versus un paciente (0.3%) con IFN-a experimentaron eventos de hemorragia grado 3 o mayores relacionados con el tratamiento. De los pacientes que recibieron sunitinib para CCRm refractario a citocinas, 26% experimentaron sangrado. La evaluación de rutina de este evento debe incluir conteos completos de sangre y examen físico.
Tracto gastrointestinal: raras veces se han presentado complicaciones gastrointestinales serias, en ocasiones fatales, incluyendo perforación gastrointestinal, en pacientes con neoplasias malignas intraabdominales medicados con sunitinib.
Eventos gastrointestinales: nausea, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómito, fueron los eventos gastrointestinales relacionados con el tratamiento que se reportaron más comúnmente. La atención de soporte para los eventos gastrointestinales que requieran tratamiento, puede incluir antieméticos o antidiarreicos.
CONTRAINDICACIONES:
El uso de sunitinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sunitinib o a cualquier otro de los excipientes.
INTERACCIONES:
Fármacos que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de sunitinib: la administración concomitante de sunitinib con el inhibidor potente del CYP3A4, ketoconazol, resultó en un aumento del 49 y 51% de los valores Cmáx. y AUC0-8 respectivamente, del complejo (sunitinib + metabolito primario activo) después de una dosis individual de sunitinib en voluntarios sanos.
La administración de sunitinib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de toronja) puede incrementar las concentraciones de sunitinib. La administración concomitante con inhibidores debe, por lo tanto, evitarse o se debe considerar un medicamento concomitante alterno sin o con un mínimo potencial para inhibir el CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario reducir la dosis de sunitinib (véase dosis y vía de administración).
Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sunitinib: el uso concomitante de sunitinib con el inductor CYP3A4, la rifampicina, resultó en una reducción del 23% y 46% de Cmáx. y ABC0-8 del complejo (sunitinib + metabolito primario activo) respectivamente, después de una dosis individual de sunitinib en voluntarios sanos.
La administración de sunitinib con inductores potentes de la familia CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir las concentraciones de sunitinib. La administración concomitante con inductores debe, por lo tanto evitarse o se debe considerar un medicamento concomitante alterno sin o con un mínimo potencial para inducir el CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario aumentar la dosis de sunitinib (véase dosis y vía de administración).
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: no se han realizado estudios en mujeres embarazadas usando sunitinib.
Lactancia: el sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si el sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche humana. Como los medicamentos se excretan comúnmente en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los recién nacidos, las mujeres no deben amamantar mientras estén tomando sunitinib.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
La dosis recomendada de sunitinib es de 50 mg por día administrado por vía oral, durante 4 semanas consecutivas, seguidas por un periodo libre de medicamento de 2 semanas (régimen 4/2), para abarcar un ciclo completo de 6 semanas.
El sunitinib se puede ingerir con o sin alimentos.
Si una dosis fuera omitida, el paciente no debe tomar una dosis adicional. El paciente debe tomar la dosis usual prescrita el día siguiente.
Para tumor neuroendocrino del páncreas (pNET) bien diferenciado irresecable la dosis es de 37.5 mg en administración diaria continua.
Modificaciones a las dosis: seguridad y tolerabilidad. Se puede aumentar la dosis con incrementos de 12.5 mg en base a la seguridad y tolerabilidad individual, aumentando hasta llegar a 75 mg, o disminuyendo hasta 25 mg.
Inhibición/inducción de CYP3A4: se debe evitar la administración concomitante de sunitinib con inductores potentes de la CYP3A4, así como la rifampicina, (véase interacciones medicamentosas y de otro género).
Si no es posible evitarlo, sería necesario aumentar progresivamente la dosis del sunitinib, con incrementos de 12.5 mg, a un máximo de 87.5 mg diarios con base en un monitoreo de tolerabilidad.
Será preciso evitar la administración concomitante de sunitinib con inductores potentes de CYP3A4, entre ellos ketoconazol (véase interacciones medicamentosas y de otro género). Si no es posible evitarlo podría ser necesario disminuir la dosis del sunitinib, en decrementos de 12.5 mg hasta un mínimo de 37.5 mg por día.
Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante alterno que no induzca la CYP3A4, o tenga un potencial de inducción mínimo.
Uso en pediatría: la seguridad y eficacia del sunitinib en pacientes pediátricos, no se ha establecido.
Uso en la edad avanzada: no se requieren ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada. Aproximadamente 34% de los sujetos participantes en los estudios clínicos del sunitinib, tenían 65 o más años de edad.
No se observaron diferencias significativas en seguridad o eficacia, entre los pacientes jóvenes y mayores.
Insuficiencia hepática: no es necesario el ajuste cuando se administre sunitinib a pacientes con daño hepático leve (Child-pugh Class A) o moderado (Child-Pugh Class B).
El sunitinib no fue estudiado en pacientes con daño hepático severo (Child-Pugh Class C) (véase propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia renal: no es necesario realizar ajustes a la dosis cuando se administra sunitinib a pacientes con insuficiencia renal (leve-severa) o con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) con hemodiálisis.
Los ajustes subsecuentes deberán basarse en la seguridad y tolerabilidad individual.
La dosis de ajuste para pNET: la modificación en 12,5 mg puede ser usada basada en la seguridad y tolerabilidad individual.
La máxima dosis administrada en estudio fase 3 pNET fue 50 mg día en administración diaria continua.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
No hay un antídoto específico para la sobredosis con sunitinib y el tratamiento de una sobredosis debe consistir en medidas generales de apoyo. Si está indicado, la eliminación del fármaco sin absorber, puede lograrse mediante el vómito o lavado gástrico.
Algunos casos de sobredosis han sido reportados; estos casos fueron asociados con reacciones adversas consistentes con el perfil de seguridad conocido de sunitinib, o sin reacciones adversas.
PRESENTACIONES:
Cajas de cartón con frasco etiquetado o envase de burbuja con 28 cápsulas de 12.5, 25 ó 50 mg e instructivo anexo.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.