CÓDIGO ATC:
J05AE02.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Se emplea en combinación con otros antirretrovirales en el tratamiento de la infección por el VIH.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
El saquinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y del VIH-2, que impide la ruptura específica de las poliproteínas codificadas por los genes gag y pol del VIH. De esta forma se previene la formación de viriones maduros y se reduce la replicación viral. El saquinavir actúa directamente sobre su enzima vírica diana, sin requerir para ello la activación metabólica, lo que amplía su eficacia potencial en las células que se hallan en reposo.
El mesilato de saquinavir se absorbe de forma incompleta (alrededor de 30%) desde el tracto gastrointestinal tras la administración vía oral. La biodisponibilidad oral de saquinavir es baja, promedio 4% (rango 1 a 9%) cuando se toma con las comidas, al parecer a causa de la absorción oral incompleta y un importante metabolismo de primer paso.
La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal puede aumentar sustancialmente el grado de absorción de saquinavir administrado vía oral. La administración de saquinavir tras una comida con alto contenido en grasas y calorías aumenta la absorción oral 2 veces en comparación con una comida baja en grasas y calorías. El efecto de los alimentos sobre la absorción vía oral de saquinavir persiste durante 2 horas después de la comida.
Se ha descrito que la concentración plasmática es mayor en los pacientes infectados por el VIH que en las personas sanas.
El saquinavir se une a las proteínas plasmáticas en un 98% y se distribuye extensamente en los tejidos, a pesar de que la concentración en el LCR es insignificante.
Se metaboliza rápidamente mediante el citocromo P450 (especialmente por la isoenzima CYP3A4) y se producen compuestos monohidroxilados y dihidroxilados.
Se excreta principalmente por las heces y tiene una semivida de eliminación terminal de 13.2 horas.
La asociación con otros inhibidores de la proteasa como ritonavir, indinavir y nelfinavir logran aumentar el área bajo la curva del saquinavir, siendo éste un mecanismo eficaz (especialmente en el caso de ritonavir) para lograr aumentar los niveles plasmáticos de saquinavir disminuyendo el número de dosis y de tomas.
REACCIONES ADVERSAS:
En general el saquinavir se tolera bien, y los principales efectos adversos secundarios involucran el tracto gastrointestinal.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: anemia, anemia hemolítica y neutropenia.
Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: diabetes mellitus, anorexia, incremento del apetito, disminución del apetito.
Trastornos psiquiátricos: disminución de la libido, alteraciones del sueño, estado de confusión, depresión, ansiedad, intento de suicidio, insomnio, y trastornos de la libido.
Trastornos del sistema nervioso: parestesia, neuropatía periférica, mareo, disgeusia, dolor de cabeza, hipoestesia, coordinación anormal y hemorragia intracraneal.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: disnea.
Trastornos gastrointestinales: diarrea, náuseas, vómito, distención abdominal, dolor abdominal superior, constipación, boca seca, dispepsia, eructos, flatulencia, labios secos, heces líquidas, ascitis, pancreatitis y obstrucción intestinal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: lipodistrofia adquirida, alopecia, piel seca, eccema, lipoatrofia, prurito, salpullido, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis bulosa, erupción medicamentosa y reacción cutánea severa asociada con incremento en las pruebas de función hepática.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: espasmos musculares, debilidad muscular y poliartritis.
Trastornos generales: fatiga, astenia, incremento del tejido graso, malestar general, pirexia, ulceración de la mucosa y dolor torácico.
Trastornos hepatobiliares: ictericia, hipertensión portal, exacerbación de la enfermedad hepática crónica con pruebas de función hepática elevadas.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): papiloma en la piel, leucemia mieloide aguda.
Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis.
Trastornos vasculares: vasoconstricción.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
El saquinavir siempre debe administrarse en asociación con ritonavir. Los pacientes deben saber que el saquinavir no cura la infección por el VIH, por lo cual se pueden seguir presentando enfermedades asociadas a la infección avanzada por el VIH, como las infecciones oportunistas. También deben saber que podrían presentar efectos adversos no deseados asociados a la medicación administrada en forma simultánea.
Insuficiencia hepática: no es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes infectados por el VIH con daño hepático moderado. En pacientes con hepatitis B, hepatitis C, cirrosis, alcoholismo crónico u otras alteraciones hepáticas, se han descrito casos de empeoramiento de la hepatopatía y aparición de hipertensión portal tras el inicio del tratamiento con saquinavir. Los síntomas asociados incluyen ictericia, ascitis, edema y, en ocasiones, varices esofágicas. Varios de estos pacientes fallecieron. Debe considerarse la vigilancia de signos y síntomas indicadores de hepatotoxicidad.
Insuficiencia renal: la principal vía de metabolismo y excreción del saquinavir es la hepática; la depuración renal es la vía de eliminación menos importante, por lo cual no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.
Niños y ancianos: no se ha determinado la seguridad y eficacia del saquinavir en niños y adolescentes menores de 16 años infectados por el VIH. La experiencia en personas mayores de 60 años de edad es limitada.
Intolerancia a la lactosa: cada tableta contiene 38.5 mg de lactosa (monohidrato). Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar estos medicamentos.
Hemofilia: se ha descrito un aumento del riesgo de sangrado espontaneo en hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Se debe informar a estos pacientes sobre la posibilidad del riesgo de que ocurra un sangrado.
Diabetes mellitus: se ha reportado reagudización o diabetes mellitus de aparición reciente, cetoacidosis e hiperglucemia con el uso de inhibidores de la proteasa; puede ser necesario reiniciar el tratamiento o el ajuste de la dosis de insulina o hipoglucemiantes orales.
Redistribución del tejido adiposo: en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada, se ha observado redistribución y acumulación del tejido adiposo, consistente en obesidad central, aumento del tejido adiposo dorsocervical, emaciación periférica, hipertrofia mamaria y aspecto cushingoide.
También se han observado anomalías metabólicas, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado a edad avanzada, tratamiento antirretroviral prolongado, uso de estavudina, hipertrigliceridemia e hiperlactemia. En estos pacientes se deben evaluar los signos físicos de redistribución del tejido adiposo, vigilar la lipidemia y la glucemia. En caso de alteraciones metabólicas, se debe considerar el cambio de tratamiento antirretroviral o el tratamiento específico de las alteraciones que ocurran. Se desconocen las consecuencias a largo plazo, incluyendo el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
CONTRAINDICACIONES:
• Pacientes con bloqueo auriculoventricular completo sin marcapasos implantado, o en aquellos que se encuentran en riesgo de sufrir un bloqueo auriculoventricular completo.
• Uso concomitante de antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, dofetilida, flecainida, lidocaína (sistémica), propafenona, quinidina); derivados del cornezuelo de centeno (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina); alfuzosina, rifampicina, cisaprida, pimozida; inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina; sedantes/hipnóticos (triazolam o midazolam oral); sildenafilo (para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar) o trazodona.
• Síndrome congénito de QT largo.
• Insuficiencia hepática, grave.
• Hipersensibilidad al saquinavir, mesilato de saquinavir, a cualquiera de los componentes del medicamento o al ritonavir (ejemplo, anafilaxis, síndrome de Stevens-Johnson).
• Hipopotasemia o hipomagnesemia, refractarios.
INTERACCIONES:
Los inhibidores de la proteasa del VIH son metabolizados principalmente por la isoenzima CYP3A del citocromo P450. Así pues, compiten por las mismas rutas metabólicas con diversos fármacos que se metabolizan de un modo similar, lo que a menudo da lugar a un aumento simultáneo de sus concentraciones plasmáticas.
El alcance de tales interacciones depende de varios factores, entre los que se incluye la afinidad del inhibidor de la proteasa del VIH por las diferentes isoenzimas del citocromo P450; en el caso del saquinavir, la CYP3A4 ha resultado ser la única isoenzima del citocromo P450 que tiene un papel preponderante.
Cuando tiene lugar una competencia significativa por el metabolismo, el margen entre la concentración tóxica y terapéutica adquiere una mayor importancia en la determinación de la gravedad de la interacción.
El saquinavir es sustrato de la glucoproteína P, por ello los fármacos que comparten o modifican la isoenzima 3A4 pueden alterar también la farmacocinética del saquinavir. De igual manera, el saquinavir también podría alterar la farmacocinética de otros fármacos que actúen de sustratos para la CYP3A4 o la glucoproteína P (gp-P).
El ritonavir puede afectar la farmacocinética de otros fármacos debido a que es un potente inhibidor del sistema CYP3A4 y de la gp-P. Por ello, si se asocia saquinavir con ritonavir, deben considerarse los efectos potenciales de ritonavir sobre otros fármacos, que puedan resultar contraindicados como la flecainida y la propafenona.
Interacciones con ritonavir: la dosis recomendada es de 1,000 mg de saquinavir y 100 mg de ritonavir dos veces al día. Dosis superiores de ritonavir se acompañan de una mayor incidencia de reacciones adversas. La concentración plasmática de saquinavir aumenta cuando este se asocia al ritonavir.
Interacciones con rifampicina, rifabutina y efavirenz: el saquinavir sin ritonavir en asociación con otro tratamiento antirretroviral, no debería administrarse concomitantemente con rifabutina, rifampicina o efavirenz, pues ello provocaría una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Se recomienda un ajuste de la dosis de rifabutina (150 mg cada 2 días) cuando se usa en combinación con saquinavir reforzado con ritonavir. Son pocos los datos que respaldan el uso de saquinavir con efavirenz cuando se coadministra con ritonavir. La rifampicina no debe administrarse a pacientes en tratamiento con saquinavir reforzado con ritonavir como parte de un régimen antirretroviral a causa del riesgo de toxicidad hepatocelular grave.
Interacciones con hierba de San Juan y cápsulas de ajo: debido a que puede ocurrir disminución de las concentraciones plasmáticas y del efecto clínico de saquinavir, no deben tomarse productos con Hypericum perforatum (hipérico, corazoncillo, hierba de San Juan) ni capsulas de ajo durante el tratamiento con saquinavir no reforzado.
Interacciones con los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa: las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa metabolizados principalmente a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (ejemplo: simvastatina, lovastatina) pueden aumentar si éstos se coadministran con saquinavir reforzado; y altas concentraciones de simvastatina o lovastatina pueden provocar efectos adversos graves como mialgia y rabdomiólisis.
También se debe tener precaución si el saquinavir reforzado se coadministra con atorvastatina o cerivastatina, compuestos metabolizados en menor medida a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450. En estos casos, se debe considerar la administración de una dosis reducida de atorvastatina o cerivastatina. Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina siempre que esté indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA-reductasa.
Anticonceptivos orales: la concentración de etinil-estradiol puede disminuir cuando se administra conjuntamente con saquinavir reforzado, la utilización de anticonceptivos orales estrogénicos exige adoptar métodos anticonceptivos adicionales o alternativos.
Interacción con tipranavir: el uso concomitante de saquinavir/ritonavir con tipranavir es un régimen con doble reforzamiento que puede conducir a una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Por lo cual no se recomienda la coadministración de saquinavir/ritonavir con tipranavir.
Interacción con digoxina: el uso concomitante de saquinavir/ritonavir con digoxina conduce a un aumento de las concentraciones séricas de digoxina. Se debe tener precaución al coadministrar saquinavir/ritonavir con digoxina; se debe reducir la dosis de digoxina y monitorear las concentraciones séricas.
Anormalidades de la conducción y repolarización cardiaca: se ha observado prolongación dosis-dependiente en los intervalos QT y/o PR en voluntarios sanos que recibieron saquinavir reforzado con ritonavir.
El saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con prolongación congénita o adquirida documentada del QT, y alteraciones de los electrólitos, en particular la hipocaliemia no corregida. La historia familiar de muerte súbita a edad temprana puede ser sugestiva de prolongación congénita del intervalo QT.
El saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicado cuando se utilizan otros medicamentos con ambas interacciones farmacocinéticas y que prolongan el intervalo QT y/o PR.
No se recomienda la administración de saquinavir reforzado con ritonavir en pacientes que toman concurrentemente otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Si es necesaria la administración concomitante se debe tener precaución y realizar ECG, en caso de ocurrir signos de arritmia cardiaca. En pacientes con enfermedad cardiaca estructural subyacente, anormalidades de conducción preexistentes, enfermedad cardiaca isquémica o cardiomiopatías; el saquinavir reforzado con ritonavir se debe utilizar con precaución, ya que puede aumentar el riesgo de desarrollo de anormalidades de la conducción cardiaca.
El saquinavir reforzado con ritonavir debe ser descontinuado si ocurren arritmias significativas o prolongación del intervalo QT y/o PR. Las mujeres y los ancianos son más susceptibles a los efectos adversos del medicamento sobre el intervalo QT.
No se deben exceder las dosis recomendadas de saquinavir reforzado con ritonavir, ya que a mayor concentración del medicamento aumenta la magnitud de la prolongación del intervalo QT y/o PR.
Pacientes que inician tratamiento con saquinavir reforzado con ritonavir: debe realizarse un ECG antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg, no deben recibir saquinavir reforzado con ritonavir. En pacientes con intervalo QT < 450 mseg, se sugiere un ECG 3 a 4 días después de haber iniciado el tratamiento; y en pacientes con un intervalo QT > 480 mseg o prolongación en comparación con antes del inicio del tratamiento en > 20 mseg, se debe suspender la administración de saquinavir reforzado con ritonavir.
En pacientes que tienen un régimen estable de saquinavir reforzado con ritonavir, y que requieren medicamentos concomitantes con potencial de aumentar el intervalo QT, o en pacientes que están tomando medicamentos con potencial de aumentar el intervalo QT y que requieren tratamiento con saquinavir reforzado con ritonavir, cuando no exista otra alternativa de tratamiento y los beneficios superen los riesgos: se debe realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento concomitante, y los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg no deben iniciar el tratamiento concomitante. Si el intervalo QT basal es < 450 mseg, se deben realizar ECGs durante el tratamiento.
En pacientes que presentan un aumento subsecuente del intervalo QT > 480 mseg o que aumentan > 20 mseg después de iniciar el tratamiento concomitante, el médico debe decidir si suspende saquinavir reforzado con ritonavir, el tratamiento concomitante o ambos.
Pueden ocurrir efectos aditivos que ocasionen prolongación del intervalo QT y/o PR con las siguientes clases de medicamentos: antiarrítmicos clase IA o clase II, neurolépticos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa, algunos antimicrobianos, algunos antihistamínicos y otros. Este efecto puede conducir al aumento del riesgo de arritmias ventriculares, y más específicamente torsades de pointes. Por lo cual se debe evitar la administración de estos fármacos en forma conjunta con ritonavir reforzado, mientras estén disponibles otras opciones de tratamiento.
Están estrictamente contraindicados los medicamentos que muestren ambas interacciones farmacocinéticas con ritonavir reforzado, por sus efectos aditivos sobre la prolongación intervalo QT y/o PR.
No se recomienda la combinación de saquinavir reforzado con ritonavir con otros medicamentos que se conoce prolongan el intervalo QT y/o PR; o utilizar con precaución si el uso concomitante es necesario.
Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos Nucleósidos (ITRN):
Didanosina: reduce el ABC y la Cmáx. de saquinavir reforzado con ritonavir en un 30% y 25%, respectivamente, pero no influye en la Cmin. del saquinavir reforzado con ritonavir. No se ha estudiado la interacción de didanosina y saquinavir cuando este se administra sin ritonavir.
Tenofovir: la administración concomitante de diproxil fumarato de tenofovir con saquinavir reforzado con ritonavir disminuye los valores del ABC y Cmáx. de saquinavir reforzado con ritonavir en 1% y 7% respectivamente. No se requiere ajuste de la dosis.
Zalcitabina y/o zidovudina: no se apreciaron cambios en la absorción, distribución o eliminación de saquinavir no reforzado cuando fue administrado en forma conjunta con zalcitabina y/o zidovudina. No se han realizado estudios de interacción farmacocinética tras la administración conjunta de saquinavir reforzado con ritonavir y zalcitabina y/o zidovudina.
Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos No Nucleósidos (ITRNN):
Delavirdina: la administración simultanea de saquinavir no reforzado y delavirdina produjo un aumento del ABC de saquinavir de un 348%. Son pocos los datos disponibles sobre la toxicidad de esta combinación, y no hay ninguno sobre su eficacia. Si se prescribe esta asociación farmacológica, deben vigilarse con frecuencia las pruebas funcionales hepáticas. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y la delavirdina.
Efavirenz: tras la coadministración de 600 mg de efavirenz y 1,200 mg de saquinavir no reforzado tres veces al día, disminuyeron el ABC y la Cmáx. de saquinavir en 62 y 50%, respectivamente. La concentración de efavirenz se redujo cerca de un 10%. El saquinavir deberá asociarse con efavirenz solo si las concentraciones plasmáticas de saquinavir aumentan al añadir otros antirretrovirales como ritonavir. La coadministración de saquinavir reforzado con ritonavir y efavirenz en dosis de 1,600/200/600 mg al día, no produjo alteraciones clínicamente significativas en las concentraciones de saquinavir y efavirenz.
Nevirapina: la coadministración de nevirapina y saquinavir no reforzado ocasionó un descenso de 24% en el ABC del saquinavir, sin alteraciones en el ABC de la nevirapina; por lo que no se considera necesario realizar ajustes de las dosis de ninguno de estos fármacos. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y nevirapina.
Inhibidores de la proteasa del VIH:
Fosamprenavir: en la coadministración de fosamprenavir y saquinavir reforzado con ritonavir en dosis de 700/1,000/100 mg dos veces al día, los valores del ABC y la Cmáx. fueron 15 y 9% menores que los observados con saquinavir/ritonavir solos. La Cmin. de saquinavir se mantuvo por arriba de la concentración terapéutica efectiva (disminuyendo en 24% de 508 a 386 ng/mL); no se requiere ajuste de la dosis cuando el saquinavir reforzado con ritonavir se combina con fosamprenavir.
Indinavir: la coadministración de indinavir (800 mg tres veces al día) y una dosis única de saquinavir no reforzado se traduce en un aumento del ABC del saquinavir de 4.6-7.2 veces. Las concentraciones plasmáticas del indinavir no experimentan cambios. No se dispone de datos de tolerancia y eficacia sobre esta asociación y no se han determinado las dosis apropiadas. La administración de saquinavir reforzado con ritonavir aumenta las concentraciones de indinavir lo cual podría ocasionar nefrolitiasis.
Lopinavir/ritonavir: el lopinavir no altera la farmacocinética de saquinavir reforzado con ritonavir; y las concentraciones de lopinavir no parecen afectarse cuando se combinan lopinavir/ritonavir y saquinavir. No se requiere ajuste de la dosis cuando se combinan saquinavir reforzado con ritonavir o lopinavir. Se debe tener precaución al utilizar lopinavir/ritonavir por sus efectos aditivos de prolongación del intervalo QT y PR que puede ocurrir con saquinavir reforzado con ritonavir.
Nelfinavir: los cocientes de la media geométrica del ABC y la Cmáx. de saquinavir reforzado con ritonavir fueron de 1.13 y 1.09 respectivamente en presencia y ausencia de nelfinavir. Con dosis de saquinavir ritonavir 1,000 mg/100 mg y nelfinavir 1,250 mg dos veces al día.
Ritonavir: no se han observado cambios farmacocinéticos del ritonavir tras la administración de saquinavir en dosis únicas o múltiples. El ritonavir inhibe extensamente el metabolismo del saquinavir, lo que se traduce en un considerable aumento de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Con saquinavir en dosis de 1,000 mg dos veces al día asociado con 100 mg de ritonavir dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de saquinavir en equilibrio, fueron las siguientes: ABC 29,214 ng•h/mL; Cmáx. 2,623 ng/mL, y Cmin. 371 ng/mL.
Tipranavir: la coadministración de tipranavir con dosis bajas de ritonavir, causa una reducción de 78% en la Cmin. de saquinavir. Por lo cual, la administración concomitante de tipranavir con ritonavir a dosis baja, con saquinavir/ritonavir, no es recomendada. Si esa combinación es necesaria, se recomienda monitorear los niveles plasmáticos de saquinavir.
Inhibidores de la fusión de VIH:
Enfuvirtida: no se han observado interacciones clínicamente significativas tras la administración de enfuvirtida junto con saquinavir/ritonavir. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir no reforzado con ritonavir y enfuvirtida.
Otros medicamentos:
Antiarrítmicos: pueden aumentar las concentraciones de bepridil, lidocaína sistémica y quinidina, tras su administración en combinación con saquinavir reforzado con ritonavir. La administración de estos antiarrítmicos en combinación con saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicada, debido a que pueden ocurrir arritmias que potencialmente amenacen la vida.
Anticoagulantes: la administración de saquinavir reforzado con ritonavir y warfarina puede alterar las concentraciones de warfarina; se recomienda vigilar la Relación Normalizada Internacional (INR).
Anticonvulsivos: la carbamazepina, fenobarbital y fenitoína inducen la actividad de la isoenzima CYP3A4 y podrían reducir la concentración de saquinavir no reforzado. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y estos anticonvulsivantes.
Antidepresivos:
Amitriptilina, imipramina: el saquinavir reforzado con ritonavir podría aumentar la concentración de los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina). Se recomienda vigilar las concentraciones cuando se administren antidepresivos tricíclicos asociados con saquinavir reforzado con ritonavir.
Nefazodona: la inhibición de la actividad de la isoenzima CYP3A4, por nefazodona podría aumentar la concentración de saquinavir; en caso de administración conjunta, se recomienda vigilar la posible aparición de toxicidad a saquinavir.
Trazodona: la coadministración de ritonavir reforzado con saquinavir y trazodona puede aumentar la concentración plasmática de trazodona. Después de la administración conjunta de estos fármacos se han observado náuseas, mareo, hipotensión y síncope. Está contraindicada la administración de trazodona con saquinavir reforzado con ritonavir, ya que pueden ocurrir arritmias cardiacas que potencialmente amenacen la vida.
Antihistamínicos:
Terfenadina, astemizol: la coadministración de terfenadina y saquinavir no reforzado se traduce en un aumento de la exposición plasmática a la terfenadina (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. La terfenadina está contraindicada en pacientes tratados con saquinavir reforzado con ritonavir. Ante la probabilidad de interacciones similares, el saquinavir reforzado con ritonavir no debe administrarse junto con astemizol.
Antiinfecciosos:
Claritromicina: la administración simultanea de 500 mg de claritromicina dos veces al día y 1,200 mg de saquinavir no reforzado tres veces al día aumento el ABC y la Cmáx. del saquinavir en estado de equilibrio, en 177 y 187% respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con saquinavir solo. El ABC y la Cmáx. de la claritromicina fueron aproximadamente un 40% mayores que las de esta sola. La administración simultanea de ambos fármacos durante un periodo de tiempo limitado y en las dosis recomendadas, no requiere ningún ajuste de las dosis. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y la claritromicina.
Eritromicina: tras la administración simultanea de 250 mg de eritromicina cuatro veces al día y 1,200 mg de saquinavir no reforzado, el ABC y la Cmáx. de saquinavir en estado de equilibrio fueron 99 y 106% respectivamente, mayores que los valores obtenidos con saquinavir solo. La coadministración de ambos fármacos no requiere ningún ajuste de dosificación. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y eritromicina. En la coadministración de eritromicina y saquinavir reforzado con ritonavir se debe tener precaución, ya que se puede prolongar el intervalo QT y PR.
Quinupristina, dalfopristina (estreptograminas): al inhibir la actividad de la isoenzima 3A4, podrían aumentar la concentración de saquinavir reforzado con ritonavir. Se recomienda vigilar la aparición de reacciones adversas a saquinavir.
Antifúngicos:
Ketoconazol: tras la administración simultanea de ketoconazol en dosis de 200 mg por día y saquinavir no reforzado, las concentraciones plasmáticas de saquinavir fueron 1.5 veces mayores, sin aumento de la vida media de eliminación ni de la velocidad de absorción. La farmacocinética de ketoconazol no se afectó por la administración simultánea de saquinavir en dosis de 600 mg tres veces al día. En las dosis investigadas, ninguno de ellos requiere ajuste de la dosis. La Cmáx. y el ABC de saquinavir y ritonavir, no se alteraron con dosis de 200 mg/día de ketoconazol y 1,000 mg/100 mg de saquinavir reforzado con ritonavir dos veces al día. No se requiere ajuste de la dosis para saquinavir o ritonavir al coadministrarse con = 200 mg de ketoconazol. La Cmáx. y el ABC de ketoconazol en estado estable se incrementó 45% y 168% respectivamente, en presencia de saquinavir reforzado con ritonavir (1,000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir dos veces al día). No se recomiendan dosis > 200 mg/día de ketoconazol.
Itraconazol: puede causar interacciones, ya que inhibe de manera moderada la isoenzima 3A4. Si se administra itraconazol junto con saquinavir no reforzado, se recomienda vigilar la probable aparición de reacciones adversas al saquinavir. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir e itraconazol.
Fluconazol, miconazol: el fluconazol y el miconazol son inhibidores de la isoenzima 3A4, y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del saquinavir.
Antimicobacterianos:
Rifabutina: la coadministración de rifabutina con saquinavir reforzado con ritonavir disminuye las concentraciones séricas de saquinavir y aumenta significativamente las concentraciones séricas de rifabutina.
En otro estudio, la administración concomitante de rifabutina y saquinavir reforzado con ritonavir resultó en una reducción del ABC y la Cmáx. plasmáticas de saquinavir y un aumento en el ABC y la Cmáx. de rifabutina. El mecanismo es a través de la inducción de la isoenzima CYP3A4 por rifabutina, mediadora del metabolismo de saquinavir. Los inhibidores de la proteasa, como el saquinavir, también pueden disminuir el metabolismo de las rifamicinas aumentando la probabilidad de toxicidad de rifabutina.
Cuando se utiliza saquinavir reforzado con ritonavir concomitantemente con rifabutina, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg una vez al día o 300 mg tres veces por semana. Se recomienda el monitoreo de concentraciones y de actividad terapéutica de rifabutina. También se recomienda la monitorización de los niveles de enzimas hepáticas y neutropenia.
Rifampicina: la coadministración de rifampicina y saquinavir con o sin ritonavir está contraindicada, ya que la combinación reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de saquinavir; y el uso concomitante de rifampicina con saquinavir reforzado con ritonavir se ha asociado con un mayor riesgo de toxicidad hepática. El mecanismo es a través de la inducción de la isoenzima CYP3A4 por rifampicina, responsable del metabolismo de saquinavir.
Benzodiacepinas:
Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: las concentraciones plasmáticas de estos fármacos pueden aumentar si se coadministran con saquinavir reforzado con ritonavir. Se recomienda monitorear los efectos sedantes, ya que podría ser necesario reducir las dosis de las benzodiacepinas.
Midazolam: el ABC y la Cmáx. de midazolam vía oral aumentaron en 1,144 y 327% respectivamente, cuando se coadministró con saquinavir reforzado con ritonavir. Debido a la posibilidad de una sedación prolongada y depresión respiratoria grave potencialmente mortales, que pueden ocurrir con el aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam, está contraindicado el uso concomitante de saquinavir y midazolam. Tanto el saquinavir como el midazolam son metabolizados por la isoenzima CYP3A4, y la competencia por el metabolismo puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas del midazolam. Si se requiere el uso concurrente con midazolam vía parenteral, se recomienda un estricto control para la depresión respiratoria o la sedación prolongada, junto con el ajuste de la dosis según sea necesario.
Bloqueadores de los canales de calcio:
Felodipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem, nimodipino, verapamilo, amlodipino, nisoldipino, isradipino: las concentraciones de estos fármacos pueden aumentar si se coadministran con saquinavir reforzado con ritonavir. Se deben tomar precauciones y se recomienda realizar seguimiento clínico a los pacientes.
Corticosteroides:
Dexametasona: al inducir el sistema CYP3A4, puede haber disminución de las concentraciones de saquinavir; se debe utilizar con precaución, el saquinavir puede ser menos eficaz en los pacientes tratados simultáneamente con corticosteroides.
No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y dexametasona.
Fluticasona y budesonida: cuando estos fármacos se han administrado por inhalación oral o aplicación intranasal con dosis bajas de ritonavir, se ha reportado exposición sistémica. Se ha documentado enfermedad de Cushing asociada a esta interacción. Debería considerarse el uso de beclometasona.
Glucósidos digitálicos:
Digoxina: el ABC y la Cmáx. de digoxina aumentan en aproximadamente un 50 y 30% respectivamente cuando se coadministra con saquinavir/ritonavir. Si se administran estos medicamentos concomitantemente se deben monitorear las concentraciones séricas de digoxina y reducir la dosis de digoxina.
Derivados de ergotamina:
Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina y metilergonovina: el saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicado en combinación con derivados de la ergotamina debido a la probabilidad de toxicidad aguda.
Estimulantes de la motilidad intestinal:
Cisaprida: la coadministración de cisaprida y saquinavir reforzado con ritonavir puede conducir a un aumento en la exposición a cisaprida (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Cisaprida está contraindicada en pacientes tratados con saquinavir reforzado con ritonavir, ya que puede causar arritmias cardiacas que potencialmente amenacen la vida.
Antagonistas del receptor H2 de la histamina:
Ranitidina: la exposición a saquinavir no reforzado aumentó cuando se administró en presencia de ranitidina y alimentos; los valores del ABC aumentaron un 67%. No se recomienda el ajuste de la dosis de saquinavir. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y ranitidina.
Inhibidores de la HMG-CoA-Reductasa:
Atorvastatina y cerivastatina: su metabolismo no depende tanto de la isoenzima CYP3A4. En combinación con saquinavir reforzado con ritonavir, deben administrarse las dosis mínimas de atorvastatina y cerivastatina; y vigilar estrechamente la aparición de signos o síntomas de miopatía (debilidad muscular, dolor muscular, concentraciones plasmáticas crecientes de la cinasa de la creatinina).
Pravastatina, fluvastatina: no se metabolizan a través de la isoenzima CYP3A4, por lo que no se espera que interactúen con los inhibidores de la proteasa incluido el ritonavir. En caso de estar indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA-Reductasa, se recomienda el uso de pravastatina o fluvastatina.
Simvastatina, lovastatina: su metabolismo es altamente dependiente de la isoenzima CYP3A4, por lo que sus concentraciones plasmáticas se incrementan notablemente cuando se coadministran con saquinavir reforzado con ritonavir. Altas concentraciones de simvastatina y lovastatina se han asociado con rabdomiólisis; su administración conjuntamente con saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicada.
Inmunosupresores:
Ciclosporina, tacrolimus, rapamicina: las concentraciones de estos fármacos podrían aumentar si se coadministran con saquinavir reforzado con ritonavir. Cuando se administran junto con saquinavir reforzado con ritonavir se deben vigilar las concentraciones terapéuticas de los inmunodepresores.
Analgésicos narcóticos:
Metadona: el uso de la metadona se ha asociado con casos de prolongación del intervalo QT y arritmia grave (torsade de pointes). Se ha observado prolongación del intervalo QT y PR durante el tratamiento con saquinavir reforzado con ritonavir, y raros casos de torsade de pointes han sido reportados. Debido al potencial de efectos aditivos sobre el intervalo QT y/o PR el uso concomitante de saquinavir reforzado con ritonavir se debe considerar solo cuando no hay alternativas disponibles y los beneficios potenciales superen los riesgos. No se debe iniciar el tratamiento concomitante en pacientes con un intervalo QT mayor de 450 mseg. En pacientes con un intervalo QT basal de menos de 450 mseg, se debe realizar un ECG 3 a 4 días después del inicio del tratamiento. Si durante el tratamiento concomitante, una lectura subsecuente del intervalo QT es mayor de 480 mseg o ha aumentado en más de 20 mseg desde la línea basal, evalúe si es necesario interrumpir la administración de la metadona, el saquinavir reforzado con ritonavir o ambos. Se debe monitorear de manera estrecha la respuesta al tratamiento con metadona y ajustar la dosis cuando se requiera.
Neurolépticos:
Pimozida: la coadministración de pimozida y saquinavir reforzado con ritonavir puede conducir a un aumento en la exposición a la pimozida (ABC) asociada con efectos aditivos de prolongación del intervalo QT o RT. La administración de pimozida está contraindicada durante el tratamiento con saquinavir reforzado con ritonavir.
Anticonceptivos orales:
Etinilestradiol: la concentración de etinilestradiol podría disminuir cuando se administra junto con saquinavir reforzado con ritonavir. Debe considerarse en estos casos la utilización de métodos anticonceptivos adicionales o alternativos.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5):
Sildenafilo: el saquinavir aumenta los niveles plasmáticos de sildenafilo y el riesgo de efectos adversos (hipotensión, cambios visuales, priapismo). Un estudio farmacocinético reveló aumentos significativo en la exposición y concentraciones plasmáticas de sildenafilo después de su coadministración con saquinavir. En pacientes que estén recibiendo saquinavir, para la disfunción eréctil se debe utilizar una dosis reducida de sildenafilo de 25 mg cada 48 horas. Los pacientes deberán ser monitoreados por un posible aumento en los efectos adversos al sildenafilo.
Debido a la falta de recomendación de una dosis segura y efectiva, el uso concomitante de sildenafilo e inhibidores de la proteasa está contraindicado en pacientes bajo tratamiento para la hipertensión arterial pulmonar.
Tadalafilo: la concentración de tadalafilo puede aumentar cuando se administra junto con saquinavir reforzado con ritonavir; por lo cual se debe utilizar con precaución en dosis reducidas de hasta 10 mg cada 72 horas, prestando especial atención a la posible aparición de efectos adversos.
Vardenafilo: las concentraciones de vardenafilo pueden aumentar cuando se administra junto con saquinavir reforzado con ritonavir; por lo cual se debe utilizar con precaución en dosis reducidas de hasta 2.5 mg cada 72 horas, prestando especial atención a la posible aparición de efectos adversos.
Inhibidores de la bomba de protones:
Omeprazol: la administración concomitante de 40 mg de omeprazol una vez al día y 1,000 mg/100 mg de saquinavir reforzado con ritonavir dos veces al día dio como resultado valores en estado estable de la Cmáx. y ABC para saquinavir de 82 y 75% más altos que los encontrados con saquinavir reforzado con ritonavir solo. Los niveles en plasma de ritonavir no cambiaron significativamente después de utilizar omeprazol. No hay datos disponibles sobre la administración concomitante de saquinavir reforzado con ritonavir y otros inhibidores de la bomba de protones. Si se toma omeprazol u otro inhibidor de la bomba de protones en forma concomitante con saquinavir reforzado con ritonavir, se recomienda vigilar la probable aparición de toxicidad al saquinavir.
Otros:
Jugo de toronja: la toma conjunta de saquinavir no reforzado y jugo de toronja en administración única se tradujo en un aumento de la exposición al saquinavir de 50 y 100%, según la concentración del jugo, fuera normal o doble, respectivamente. No se considera necesario ajustar la dosis de saquinavir. No se han realizado estudios de interacción entre saquinavir reforzado con ritonavir y el jugo de toronja.
Cápsulas de ajo: la administración conjunta de cápsulas de ajo (dosis equivalente a dos dientes de ajo de 4 gramos al día) y saquinavir no reforzado en dosis de 1,200 mg tres veces al día, se tradujo en una disminución del ABC del 51% de saquinavir, y un descenso del 49% de los niveles valle promedio, a las 8 horas de la administración. La Cmáx. de saquinavir disminuyó un 54%. Por lo cual los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo ante el riesgo de descenso de la concentración plasmática, pérdida de respuesta virológica, así como del desarrollo de resistencia a alguno de los fármacos que conforman el régimen antirretroviral.
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): algunos productos herbolarios pueden contener componentes que inhiban o induzcan la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 o la glucoproteína P, y por consiguiente afectar la farmacocinética del saquinavir. No deben tomarse productos herbolarios incluyendo la hierba de San Juan durante el tratamiento con saquinavir no reforzado ante el riesgo de descenso de la concentración plasmática, pérdida de respuesta virológica, así como del desarrollo de resistencia a alguno de los fármacos que conforman el régimen antirretroviral. No se han realizado estudios de interacción entre saquinavir reforzado con ritonavir y hierba de San Juan.
Otras interacciones posibles:
Fármacos que son sustratos de la isoenzima CYP3A4: aunque no se han realizado estudios específicos, la administración simultánea de saquinavir reforzado con ritonavir y fármacos metabolizados principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (dapsona, disopiramida, quinina, fentanilo y alfentanilo), puede traducirse en un aumento de la concentración plasmática de estos fármacos. Por lo cual, este tipo de asociaciones de fármacos deben administrarse con precaución.
Fármacos que son sustratos de la glucoproteína P: la administración simultanea de saquinavir reforzado con ritonavir y fármacos que sean sustratos de la glucoproteína P (ejemplo, azitromicina) podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, por lo que es recomendable, realizar controles de toxicidad.
Inhibidores de la isoenzima CYP3A4: la concentración plasmática de saquinavir puede aumentar con la coadministración de otros compuestos inhibidores de la isoenzima CYP3A4. Si estos compuestos se administran conjuntamente con saquinavir, será necesario supervisar los probables efectos tóxicos de saquinavir.
Inductores de la CYP3A4 o la glucoproteína P: otros inductores de la CYP3A4 también pueden reducir las concentraciones plasmáticas de saquinavir.
Medicamentos que reducen el tránsito gastrointestinal: Se desconoce si los medicamentos que reducen el tránsito gastrointestinal (ejemplo, metoclopramida) podrían provocar un descenso de la concentración plasmática de saquinavir.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Los estudios de reproducción en animales no han demostrado riesgo fetal, pero no hay estudios controlados en mujeres embarazadas o estudios de reproducción en animales han mostrado efectos adversos (otros como disminución de la fertilidad) que no han sido confirmados en estudios controlados en mujeres en el primer trimestre (y no hay evidencias de riesgo en los trimestres posteriores).
La elección y las recomendaciones para el inicio de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas deben estar basadas en los mismos parámetros utilizados para las mujeres que no están embarazadas. Los cambios en los regímenes pueden ser necesarios, debido a las alteraciones fisiológicas que ocurren durante el embarazo. La zidovudina debe ser un componente del régimen prenatal siempre que sea posible, durante el parto y después del parto (para el recién nacido) la zidovudina debe ser recomendada.
La evidencia disponible y/o el consenso de expertos son inconclusos o inadecuados para determinar el riesgo infantil cuando se utiliza el medicamento durante la lactancia materna. Evalúe los beneficios potenciales del tratamiento con el fármaco contra los riesgos potenciales antes de prescribir este fármaco durante la lactancia materna.
Se desconoce si saquinavir se excreta en la leche humana. Debido al riesgo de transmisión postnatal del VIH, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades no recomiendan la lactancia materna a las madres infectadas con VIH, incluyendo aquellas que están recibiendo terapia antirretroviral combinada o profilaxis.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Toxicología: los efectos toxicológicos son generalmente una extensión de los efectos adversos.
Epidemiología: la sobredosis es poco común y las secuelas graves por sobredosis aguda son raras. Sin embargo, los efectos adversos y las interacciones medicamentosas son comunes.
Sobredosis: hay datos limitados de la sobredosis, a pesar de más de 15 años de disponibilidad. En general, los efectos de la sobredosis parecen ser bien tolerados.
Los siguientes efectos adversos han sido reportados:
Comunes: náuseas, vómitos, diarrea, neuropatía periférica, elevación de las enzimas hepáticas, dolor abdominal.
Severos: pancreatitis, falla hepática, mielosupresión, bloqueo cardiaco y acidosis láctica.
Tratamiento:
Manejo de la toxicidad leve a moderada: la atención de soporte continúa siendo el pilar de la atención. La elevación leve de transaminasas se puede monitorear; la suspensión del tratamiento generalmente no es necesaria. El tratamiento se deberá cambiar si persiste la elevación de las transaminasas o existe evidencia de disfunción hepática. Las náuseas y los vómitos se deben tratar con antieméticos. Las neuropatías periféricas son generalmente reversibles con la suspensión del fármaco y el dolor puede ser tratado según sea necesario. La elevación leve del ácido láctico no requiere la suspensión del tratamiento a menos que la acidosis sistémica ocurra.
Manejo de la toxicidad grave: la atención de soporte continúa siendo el pilar de la atención en la toxicidad grave. El retiro del agente causal es imprescindible para la mejoría de las reacciones adversas graves. El síndrome de Stevens-Johnson debe ser tratado con terapia de soporte y considerar el uso de corticosteroides e inmunoglobulinas intravenosas. El factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) debe ser considerado en la neutropenia complicada por infección secundaria al uso de inhibidores de la proteasa. La insuficiencia hepática debe impulsar la consulta con un centro de trasplantes.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Menores de 2 años de edad: no hay datos suficientes como para recomendar una dosis de saquinavir.
2 a 6 años de edad: el saquinavir 50 mg/kg dos veces al día reforzado con ritonavir (3 mg/kg para un peso corporal de 5 a < 15 kg; 2.5 mg/kg para un peso corporal de 15 a 40 kg) dos veces al día.
6 años de edad y mayores: el saquinavir 50 mg/kg dos veces al día reforzado con ritonavir (2.5 mg/kg) dos veces al día.
El ritonavir debe tomarse al mismo tiempo que saquinavir, y dentro del lapso de tiempo de 2 horas después de una comida.
Instrucciones especiales de dosificación: si se presentan efectos adversos peligrosos que puedan estar relacionados con la administración de saquinavir/ritonavir, se debe suspender su administración.
El saquinavir no debe administrarse a dosis más bajas de las recomendadas. Es posible que la asociación con otros antirretrovirales (ejemplo, ritonavir) haga necesaria una modificación de dosificación de los inhibidores de proteasa, dado que podría aumentar la concentración plasmática.
Instrucciones de dosificación en poblaciones especiales:
Dosis en insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal no han sido evaluados.
Dosis en insuficiencia hepática: no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. El uso está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Niños: la seguridad y eficacia de saquinavir no ha sido establecida en pacientes menores de 16 años de edad.
PRESENTACIÓN:
Caja conteniendo un frasco con 120 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.