CÓDIGO ATC:
C02KX04.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para el tratamiento a largo plazo de la Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) en adultos con Clase Funcional de la OMS II a IV, como monoterapia o en combinación con inhibidores de la 5 fosfodiesterasa o prostanoides inhalados. La eficacia ha sido probada en población con HAP que incluye HAP idiopática, HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo y HAP asociada con enfermedad cardiaca congénita.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La endotelina (ET)-1 y sus receptores (ETA y ETB) median una variedad de efectos como la vasoconstricción, fibrosis, proliferación, hipertrofia e inflamación. En condiciones de enfermedad como HAP, el sistema ET local se autorregula incrementalmente y está involucrado en hipertrofia vascular y daño orgánico.
El macitentan es un antagonista dual de los receptores ETA y ETB activo oralmente, que previene la unión de la ET-1 con su receptor. El macitentan muestra una alta afinidad y ocupación sostenida de los receptores ET en las células del músculo liso de las arterias pulmonares en los humanos y tiene propiedades fisicoquímicas que favorecen la penetración al tejido pulmonar, particularmente cuando existe una patología.
En los modelos de hipertensión pulmonar, el macitentan disminuyó selectivamente la presión arterial pulmonar media sin afectar la presión arterial sistémica, previniendo así la hipertrofia arterial pulmonar y la remodelación del ventrículo derecho, incrementándose manera significativa la sobrevida.
Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 8 horas después de la administración. Después, las concentraciones plasmáticas del macitentan y su metabolito activo disminuyen lentamente, con una vida media de eliminación aparente de aproximadamente 16 horas y 48 horas, respectivamente.
En sujetos sanos, la exposición a macitentan y su metabolito activo no cambian con la presencia de alimento, por lo que, macitentan se puede tomar con o sin alimentos.
Distribución: el macitentan y su metabolito activo ACT 132577 se distribuyen ampliamente en los tejidos como lo indica su aparente volumen de distribución (Vss/F) de aproximadamente 50 L y 40 L respectivamente. El macitentan y su metabolito activo se unen fuertemente a las proteínas(> 99%), principalmente a la albúmina y en menor extensión a la glicoproteína ácida alfa 1.
Biotransformación: la depropilación oxidativa de sulfamida recae en el metabolito activo. Esta reacción es dependiente del sistema citocromo P450, principalmente CYP3A4 (aproximadamente 99%) con contribución menor de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. El metabolito activo que circula en el plasma humano puede contribuir al efecto farmacológico.
El macitentan tiene cuatro vías metabólicas principales. Otras vías metabólicas resultan en productos sin actividad farmacológica. Varios miembros de la familia CYP2C como CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, así como CYP3A4, están involucrado en la formación de estos metabolitos.
Eliminación: el macitentan sólo se excreta después de un metabolismo extenso. La mayor vía de excreción es la urinaria y es cerca del 50% de la dosis.
REACCIONES ADVERSAS:
Nasofaringitis, bronquitis, faringitis, gripe, infección urinaria; cefalea; anemia; hipotensión; congestión nasal: edema, retención de líquidos.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Función hepática: la elevación de las aminotransferasas hepáticas (AST, ALT) se han asociado con HAP y con los antagonistas del receptor de endotelina (ERA’s). El macitentan 10 mg no ha sido asociado con una mayor incidencia de la elevación de AST y ALT asociada con el uso del medicamento versus placebo en un estudio clínico a largo plazo, placebo-controlado.
El macitentan no debe administrarse en pacientes con aminotransferasas elevadas previo al tratamiento(> 3 x ULN (Límite Superior Normal, por sus siglas en inglés). Se deberá realizar una determinación de niveles de enzimas hepáticas previo al inicio del tratamiento con macitentan y repetirse durante el tratamiento según la evolución clínica del paciente.
Si llegase a ocurrir una elevación de las aminotransferasas clínicamente relevante o bien, si dicha elevación se acompaña de un incremento en los valores de bilirrubinas > 2 x ULN o por síntomas clínicos de daño hepático, el tratamiento con macitentan deberá de suspenderse. El reinicio del tratamiento con macitentan podrá ser considerado una vez que los valores de las enzimas hepáticas han vuelto al rango normal en los pacientes con no experimentaron síntomas de falla hepática.
Concentración de hemoglobina: como con otros ERA’s, el tratamiento con macitentan se ha asociado con disminución en la concentración de hemoglobina. En los estudios controlados con placebo, la disminución en la concentración de hemoglobina asociada con el uso de macitentan, se presento de manera temprana y los niveles se mantuvieron estables durante el tratamiento crónico. Casos de anemia que requieren transfusión sanguínea han sido reportados con el uso de macitentan así como con otros ERA’s. El uso de macitentan no se recomienda en pacientes con anemia severa. Se recomienda que se monitoreen los valores de hemoglobina previo inicio del tratamiento y dichas determinaciones se repitan durante el tratamiento y de acuerdo a la evolución clínica del paciente.
CONTRAINDICACIONES:
• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Embarazo.
• Mujeres con potencial reproductivo que no utilizan un método anticonceptivo confiable.
• Lactancia.
• Pacientes con insuficiencia hepática severa (con o sin cirrosis).
• En pacientes con valores basales de aminotransferasas hepáticas (aspartato amino transferasa -AST- y/o alanino aminotransferasa -ALT-) > 3 x ULN.
INTERACCIONES:
Estudios in vitro: el metabolismo de macitentan hacia su metabolito activo es catalizado por el CYP3A4 y en una extensión menor por el CYP2C19.
El macitentan y su metabolito activo no tienen un efecto inhibitorio o inductor relevante sobre las enzimas CYP.
El macitentan y su metabolito activo no son sustratos de la proteína de resistencia a múltiples medicamentos (P-gp, MDR-1) incluyendo el transportador de iones orgánicos de polipéptidos (OATP1B1 y OATP1B3).
El macitentan y su metabolito activo no son inhibidores de los transportadores de medicamentos hepáticos o renales a concentraciones clínicamente relevantes, incluyendo la proteína de resistencia a múltiples medicamentos (P-gp, MDR-1), y a los transportadores de salida de múltiples medicamentos y toxinas (MATE1 y MATE2-K), la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), el polipéptido co-transportador dependiente de sodio (NTCP) y, el transportador de iones orgánicos de polipéptidos (OATP1B1 y OATP1B3). In vitro, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) a concentraciones clínicamente relevantes en el intestino.
Estudios in vivo:
Warfarina: el macitentan administrado en dosis múltiples de 10 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la exposición a S-warfarina (sustrato CYP2C9) o R-warfarina (sustrato CYP3A4) después de una sola dosis de 25 mg de warfarina. El efecto farmacodinámico de warfarina sobre el índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés) no fue afectado por macitentan. La farmacocinética de macitentan y su metabolito activo no fueron afectados por warfarina.
Sildenafil: en el estado de equilibrio, la exposición a sildenafil 20 mg dos veces al día se observó aumentada en un 15% durante la administración concomitante de macitentan 10 mg una vez al día. El sildenafil, sustrato de CYP3A4, no afectó la farmacocinética del macitentan, mientras que se observó reducción del 15% en la exposición al metabolito activo de macitentan. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. En un estudio controlado con placebo en pacientes con HAP, se demostró la eficacia y seguridad del macitentan en combinación con sildenafil.
Ketoconazol: en presencia de ketoconazol 400 mg una vez al día, un fuerte inhibidor CYP3A4, la exposición a macitentan aumentó aproximadamente 2 veces. El aumento esperado fue aproximadamente 3 veces en presencia de ketoconazol 200 mg dos veces al día usando un modelo fisiológico y farmacocinético (PBPK). Se debe considerar la incertidumbre de este modelo. La exposición al metabolito activo de macitentan se redujo 26%. Se debe tener precaución cuando se administra macitentan concomitantemente con fuertes inhibidores de CYP3A4.
Ciclosporina A: el tratamiento concomitante con ciclosporina A 100 mg dos veces al día, un inhibidor combinado de CYP3A4 y OATP, no alteró el estado de equilibrio de la exposición a macitentan y su metabolito activo de forma clínicamente relevante.
Rifampicina: el tratamiento concomitante con rifampicina 600 mg diarios, un potente inductor de CYP3A4, redujo la exposición en estado de equilibrio a macitentan en 79% pero no afectó la exposición al metabolito activo. Se debe considerar la reducción de la eficacia de macitentan en presencia de un potente inductor de CYP3A4 como rifampicina.
Anticonceptivos hormonales: el macitentan 10 mg una vez al día no influyó en el perfil farmacocinético del anticonceptivo oral (noretisterona 1 mg y etinil estradiol 35 μg).
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: la HAP es una contraindicación para el embarazo debido al alto riesgo de mortalidad tanto para la madre como para el feto. Existe información limitada sobre el uso de macitentan en mujeres embarazadas. El riesgo potencial para los humanos sigue siendo desconocido. Los estudios en animales han mostrado teratogenicidad. Mujeres bajo tratamiento con macitentan deberán ser informadas sobre el riesgo de daño al feto. El macitentan está contraindicado durante el embarazo.
Uso en mujeres en edad reproductiva: el tratamiento con macitentan en mujeres en edad reproductiva deberá iniciarse únicamente cuando se ha comprobado la ausencia de embarazo y se ha proporcionado una asesoría apropiada sobre la anticoncepción y un método anticonceptivo confiable es empleado. Las mujeres no deberán embarazarse durante el primer mes posterior a la suspensión del tratamiento con macitentan. Pruebas de embarazo mensuales son recomendadas durante el tratamiento con macitentan, pues permitirá una detección temprana del mismo en caso de que éste ocurriera.
Lactancia: se desconoce si el macitentan es excretado hacia la leche materna. En ratas, el macitentan y sus metabolitos fueron excretados hacia la lecha materna durante la lactancia. La lactancia al seno materno no es recomendada durante el tratamiento con macitentan.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Dosis en insuficiencia hepática: basado en la información farmacocinética, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con HAP con insuficiencia hepática moderada o severa.
Dosis en insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa pueden experimentar una disminución en la presión arterial al iniciar el tratamiento, por lo que su monitoreo es recomendado.
Dosis en adultos mayores: no se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores a 65 años de edad.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
El macitentan se ha administrado con una sola dosis de hasta 600 mg a sujetos sanos. Se observaron reacciones adversas de cefalea, náusea y vómito. En caso de evento de sobredosis, se deben iniciar las medidas estándar de soporte, según se requiera. Debido al alto grado de unión a las proteínas de macitentan, la diálisis no tiene probabilidad de ser efectiva.
PRESENTACIÓN:
Caja con 28 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.