INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Esta combinación está indicada para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La rifampicina y la isoniazida son particularmente activos contra el crecimiento rápido de bacilos extracelulares y tienen actividad bactericida intracelular.
En células sensibles, la rifampicina inhibe la actividad de la RNA polimerasa dependiente de DNA. Interactúa específicamente con la RNA polimerasa bacteriana y no inhibe a la enzima de mamíferos. La resistencia cruzada a rifampicina sólo ha sido demostrada con otras rifampicinas.
Rifampicina: la rifampicina se absorbe fácilmente desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones sanguíneas pico en adultos normales y niños, varían ampliamente de un individuo a otro. Las concentraciones séricas pico del orden de 10 µg/mL se presentan alrededor de 2-4 horas después de la administración de una dosis de 10 mg/kg de peso corporal con el estómago vacío. Su absorción se reduce cuando se ingiere con alimentos.
En sujetos normales, la vida media biológica de la rifampicina en suero es de aproximadamente 3 horas después de una dosis de 600 mg y se incrementa a 5.1 horas después de una dosis de 900 mg. Con la administración repetida, la vida media disminuye y alcanza valores promedio de aproximadamente 2 a 3 horas. A dosis de hasta 600 mg/día, la vida media no difiere en pacientes con insuficiencia renal y, en consecuencia, no se requiere ajuste de la dosis.
Después de la absorción, la rifampicina se elimina rápidamente por la bilis, y se genera una circulación enterohepática. Durante este proceso, la rifampicina sufre desacetilación progresiva, y es así que casi todo el fármaco se metaboliza a esta forma en la bilis en aproximadamente 6 horas. Este metabolito mantiene actividad antibacteriana.
La reabsorción intestinal se reduce por la desacetilación, y así se facilita la eliminación. Hasta 30% de una dosis se excreta en orina, con alrededor de la mitad de esta fracción como medicamento inalterado.
La rifampicina se distribuye ampliamente en el cuerpo. Está presente en concentraciones efectivas en varios órganos y líquidos corporales, incluyendo el líquido cerebroespinal. Alrededor del 80% de la rifampicina se une a proteínas y la mayor parte de la fracción no unida no está ionizada y, por lo tanto, se difunde libremente en los tejidos.
Isoniazida: después de su administración por vía oral, la isoniazida produce niveles plasmáticos picos en las primeras 1-2 horas, los cuales decaen en un 50% o menos a las 6 horas. La ingestión de isoniazida con alimentos reduce su absorción. Se difunde fácilmente en todos los líquidos corporales (cerebroespinal, pleural y ascítico), tejidos, órganos y excretas (saliva, esputo y heces). Este medicamento también atraviesa la barrera placentaria y a la leche materna, en concentraciones comparables a las que se encuentran en plasma, de 50% a 70% de una dosis de isoniazida se excreta en la orina, en 24 horas.
La isoniazida es metabolizada principalmente por acetilación y deshidrazinación. La tasa de acetilación está determinada genéticamente. Aproximadamente 50% de los individuos de raza negra y europeos son “inactivadores lentos”, mientras que la mayoría de los asiáticos son “inactivadores rápidos”.
REACCIONES ADVERSAS:
Rifampicina:
Infecciones e infestaciones: se ha reportado colitis pseudomembranosa con el tratamiento con rifampicina.
Alteraciones del sistema linfático y sanguíneo: puede presentarse trombocitopenia, con o sin púrpura, generalmente asociada a un tratamiento intermitente, la cual es reversible si el fármaco se suspende en el mismo momento en que aparece la púrpura. Se han reportado casos de hemorragia cerebral y muerte cuando la administración de rifampicina continuó o reinició después de la aparición de púrpura. Se ha reportado rara vez coagulación intravascular diseminada. En un pequeño porcentaje de pacientes tratados con rifampicina, se ha presentado eosinofilia y leucopenia. Muy raramente se ha reportado agranulocitosis.
Alteraciones endocrinas: se han presentado raros casos de insuficiencia adrenal en pacientes con función adrenal comprometida.
Alteraciones psiquiátricas: raramente se ha reportado psicosis.
Alteraciones gastrointestinales: reacciones gastrointestinales como anorexia, náuseas, vómito, malestar abdominal y diarrea.
Alteraciones hepáticas: la rifampicina puede causar hepatitis, por lo que deben monitorearse las pruebas de función hepática.
Alteraciones dermatológicas: pueden presentarse reacciones cutáneas leves y autolimitadas que no parecen ser de hipersensibilidad. Típicamente incluyen rubor y prurito, con o sin eritema. Son menos frecuentes la urticaria y las reacciones cutáneas de hipersensibilidad más graves. Se han reportado rara vez reacción penfigoide, eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y vasculitis.
Alteraciones musculo-esqueléticas y del tejido conectivo: en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con rifampicina, se ha reportado debilidad muscular y miopatía.
Alteraciones del sistema reproductivo y mama: ocasionalmente se han reportado trastornos del ciclo menstrual, en mujeres que reciben terapia antituberculosa prolongada, con esquemas que incluyen rifampicina.
Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración: en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con rifampicina se ha reportado edema.
Las reacciones que habitualmente ocurren con la dosificación intermitente y que tienen un origen inmunológico más probable incluyen: “síndrome gripal” el cual consiste de episodios de fiebre, escalofrío, cefalea, mareo y dolor óseo; respiración superficial y con estertores; disminución de la presión sanguínea y choque; anafilaxia; anemia hemolítica aguda, falla renal aguda habitualmente debida a necrosis tubular aguda o nefritis intersticial aguda.
Isoniazida:
Sangre y tejido linfoide: eosinofilia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia.
Sistema inmunológico: reacciones anafilácticas.
Trastornos metabólicos y de la nutrición: pelagra.
Sistema nervioso: polineuritis, que se presenta como parestesia, debilidad muscular, pérdida de reflejo de los tendones, etc. La incidencia es mayor en “acetiladores lentos”. Otros efectos neurotóxicos, los cuales son poco comunes a las dosis convencionales son: convulsiones (véase manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental), encefalopatía tóxica, neuritis óptica y atrofia, pérdida de la memoria y psicosis tóxica.
Gastrointestinales: pancreatitis, náuseas, vómito y trastornos epigástricos.
Hepáticas: hepatitis grave y en ocasiones fatal.
Dermatológicas: eritema, acné, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, pénfigo.
Musculo-esquelético y tejido conectivo: síndrome similar a lupus eritematoso sistémico.
Trastornos generales: fiebre.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Rifampicina: los pacientes con alteraciones de la función hepática sólo deben recibir rifampicina en casos necesarios, con precaución extrema y bajo estrecha supervisión médica. En estos pacientes, se debe controlar cuidadosamente la función hepática, especialmente la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) séricas, antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo cada 2 a 4 semanas. Si se detectan signos de daño hepatocelular, debe suspenderse la rifampicina.
En algunos casos, puede ocurrir hiperbilirrubinemia en los primeros días del tratamiento, como resultado de la competencia entre la rifampicina y la bilirrubina por la vía de eliminación hepática a nivel celular. Un reporte aislado de elevación moderada de bilirrubina y/o transaminasas no constituye por sí mismo una indicación para interrumpir el tratamiento. Esta decisión debe tomarse después de repetir las pruebas de laboratorio, y evaluar la tendencia de los niveles enzimáticos, teniendo en cuenta también la condición clínica del paciente.
Debido a que pueden presentarse reacciones inmunológicas incluyendo anafilaxia cuando la rifampicina se administra en forma intermitente (menos de 2-3 veces por semana), los pacientes deben monitorearse estrechamente. Los pacientes deben ser advertidos para no interrumpir las dosis, ya que este tipo de reacciones son posibles.
Isoniazida: debe monitorearse cuidadosamente a los pacientes con enfermedad hepática crónica o disfunción renal grave que ingieran isoniazida.
Con la terapia de isoniazida, puede presentarse hepatitis grave, en ocasiones fatal, la cual se puede desarrollar aun después de muchos meses de tratamiento. El riesgo de desarrollo de hepatitis está relacionado con la edad, por lo que los pacientes deben ser monitoreados estrechamente durante todo el periodo de tratamiento para detectar síntomas prodrómicos de la hepatitis como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómito. Si se presentaran estos síntomas o se detectaran signos de daño hepático, debe suspenderse la isoniazida de inmediato, pues se ha reportado que mantener el tratamiento en estos casos conduce a formas más severas de daño hepático.
CONTRAINDICACIONES:
Historia de hipersensibilidad a las rifampicinas, isoniazida o a cualquiera de los componentes de la fórmula.
INTERACCIONES:
Interacciones alimentarias: debido a que la isoniazida inhibe en cierto grado a la mono-amino-oxidasa, puede presentarse una interacción con alimentos que contengan tiramina (quesos, vino tinto). La di-amino-oxidasa también puede inhibirse, causando una respuesta exagerada (cefalea, diaforesis, palpitaciones, rubor, hipotensión) para alimentos que contienen histamina (pez sierra, atún, otros pescados tropicales).
Interacciones medicamentosas:
Rifampicina e isoniazida:
Interacción con la enzima citocromo P-450: es un hecho conocido que la rifampicina tiene propiedades inductoras y que la isoniazida tiene propiedades inhibitorias sobre determinadas enzimas del citocromo P-450. Se desconoce el impacto de los efectos competitivos de la rifampicina y de la isoniazida sobre el metabolismo de medicamentos que experimentan biotransformación a través de las vías afectadas. Por lo tanto, se debe ejercer precaución cuando se prescriba isoniazida + pirazinamida + rifampicina junto con medicamentos metabolizados por el CYP P450. Para mantener niveles sanguíneos terapéuticos óptimos, las dosis de los medicamentos metabolizados por estas enzimas pueden requerir un ajuste al iniciar o concluir la terapia con isoniazida + pirazinamida + rifampicina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Se ha reportado que la rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en la sangre del cordón umbilical. Se desconoce el efecto de la rifampicina sobre el feto humano, ya sea sola o en combinación con otros medicamentos antituberculosos.
Cuando se administra rifampicina durante las últimas semanas del embarazo, puede causar hemorragias postnatales tanto en el recién nacido como en la madre, por lo que se recomienda el tratamiento con vitamina K.
En consecuencia, isoniazida + rifampicina, debe administrarse durante el embarazo o en mujeres con potencial reproductivo sólo si a juicio del médico, los beneficios superan los posibles riesgos para el feto.
La rifampicina y la isoniazida se excretan en la leche materna. Por tanto, debe ser utilizado en madres lactantes sólo si el beneficio potencial para la paciente supera el riesgo potencial para el lactante.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Rifampicina: la sobredosificación se manifiesta por náuseas, vómito, dolor abdominal, prurito, dolor de cabeza y somnolencia creciente, en general poco tiempo después de la ingestión aguda. Puede presentarse pérdida de conocimiento cuando hay daño hepático grave. Se puede presentar aumento transitorio de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina, coloración naranja o marrón rojiza de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces, cuya intensidad será proporcional a la cantidad ingerida. También se ha observado edema facial o periorbital en pacientes pediátricos. En algunos casos fatales, se reportó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares, convulsiones y paro cardiaco.
Ni la dosis tóxica ni la letal aguda mínima están bien determinadas. Sin embargo, se han observado sobredosis agudas, no fatales en adultos, con dosis entre 9 y 12 g de rifampicina. Se han reportado sobredosis agudas fatales en adultos con dosis entre 14 y 60 g.
En algunos casos, fatales y no fatales, estuvo involucrado el consumo de alcohol o existían antecedentes de abuso de alcohol. Se han informado sobredosis no fatales de 100 mg/kg en una o dos dosis, en pacientes pediátricos de entre 1 a 4 años de edad.
Isoniazida: la sobredosificación por isoniazida produce signos y síntomas en 30 minutos a 3 horas posteriores a la ingesta del medicamento. Las primeras manifestaciones pueden ser náuseas, vómito, mareo, disartria, visión borrosa y alucinaciones visuales, incluyendo colores brillantes y diseños extraños.
En casos de sobredosis considerable, son de esperarse trastornos respiratorios y depresión del SNC, pasando rápidamente de estupor a coma profundo, en paralelo con convulsiones severas e intratables.
Las pruebas de laboratorio pueden evidenciar acidosis metabólica grave, cetonuria e hiperglucemia.
Tratamiento:
En casos de sobredosificación con se debe realizar lavado gástrico lo antes posible. Después de vaciar el contenido gástrico, la instilación de carbón activado en el estómago puede ayudar a absorber el medicamento remanente del tracto gastrointestinal. Puede requerirse medicación antiemética para controlar las náuseas y el vómito severos.
Deben instituirse medidas de soporte intensivo, manteniendo permeable la vía aérea y tratando los síntomas individualmente, según su aparición.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Quimioterapia a corto plazo: después de la fase intensiva inicial de dos meses con isoniazida + pirazinamida + rifampicina , el tratamiento debe continuarse con isoniazida + rifampicina por un mínimo de cuatro meses.
Fase de continuación (4 meses o más): para microorganismos sensibles, administrar en dosis única por día, 3 veces por semana (lunes, miércoles y viernes, hasta completar 45 dosis o más), bajo vigilancia médica. Las dosis recomendadas son las siguientes:
Pacientes de menos de 50 kg de peso: la dosis debe calcularse por mg/kg de peso, y con medicamentos en presentación separada.
Pacientes de 50 kg o más de peso: 4 cápsulas.
También en este caso deberá consultarse a un médico experto en tuberculosis para el tratamiento de microorganismos resistentes a los medicamentos administrados.
En general, la terapia contra tuberculosis debe continuarse durante 6 meses, y/o hasta que por lo menos hayan transcurrido 3 meses de negativización bacteriana y haya clara evidencia de mejoría clínica.
Terapia a largo plazo: pacientes con microorganismos resistentes a los medicamentos o con tuberculosis extrapulmonar, pueden necesitar tratamientos más prolongados con otros esquemas de administración.
Tuberculosis con infección por VIH: el tratamiento debe tener una duración total de 9 meses, o por lo menos 6 meses después de la negativización del cultivo.
En caso de predisposición a neuropatías (por ej. diabetes), en adolescentes, pacientes de edad avanzada o desnutridos, se recomienda la administración concomitante de piridoxina (vitamina B6).
En general, la terapia debe seguirse hasta que los cultivos bacterianos resulten negativos y se observe una mejoría clínica evidente.
PRESENTACIÓN:
Caja conteniendo 100 cápsulas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.