INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está combinación está indicada en la fase inicial intensiva del tratamiento de corta duración de la tuberculosis pulmonar. Durante esta fase, que usualmente dura 2 meses, la isoniazida + pirazinamida + rifampicina debe administrarse una vez al día, de manera continua. Cuando sea apropiado, se pueden agregar otros medicamentos antituberculosos como la estreptomicina.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La rifampicina, la isoniazida y la pirazinamida son medicamentos bactericidas antituberculosos. La rifampicina y la isoniazida son particularmente activos contra el crecimiento rápido de bacilos extracelulares y tienen actividad bactericida intracelular. La pirazinamida es activa contra microorganismos intracelulares, sobre todo en el medio ácido de los macrófagos. La rifampicina es activa contra M. tuberculosis de crecimiento lento e intermitente. Así pues, los tres medicamentos: rifampicina, isoniazida y pirazinamida presentan actividad contra diferentes poblaciones de M. tuberculosis.
En células sensibles, la rifampicina inhibe la actividad de la RNA polimerasa dependiente de DNA. Interactúa específicamente con la RNA polimerasa bacteriana y no inhibe a la enzima de mamíferos. La resistencia cruzada a rifampicina sólo ha sido demostrada con otras rifampicinas.
Rifampicina: la rifampicina se absorbe fácilmente desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones sanguíneas pico en adultos normales y niños, varían ampliamente de un individuo a otro. Las concentraciones séricas pico del orden de 10 µg/mL se presentan alrededor de 2-4 horas después de la administración de una dosis de 10 mg/kg de peso corporal con el estómago vacío. Su absorción se reduce cuando se ingiere con alimentos.
En sujetos normales, la vida media biológica de la rifampicina en suero es de aproximadamente 3 horas después de una dosis de 600 mg y se incrementa a 5.1 horas después de una dosis de 900 mg. Con la administración repetida, la vida media disminuye y alcanza valores promedio de aproximadamente 2 a 3 horas. A dosis de hasta 600 mg/día, la vida media no difiere en pacientes con insuficiencia renal y, en consecuencia, no se requiere ajuste de la dosis.
Después de la absorción, la rifampicina se elimina rápidamente por la bilis, y se genera una circulación enterohepática. Durante este proceso, la rifampicina sufre desacetilación progresiva, y es así que casi todo el fármaco se metaboliza a esta forma en la bilis en aproximadamente 6 horas. Este metabolito mantiene actividad antibacteriana.
La reabsorción intestinal se reduce por la desacetilación, y así se facilita la eliminación. Hasta 30% de una dosis se excreta en orina, con alrededor de la mitad de esta fracción como medicamento inalterado.
La rifampicina se distribuye ampliamente en el cuerpo. Está presente en concentraciones efectivas en varios órganos y líquidos corporales, incluyendo el líquido cerebroespinal. Alrededor del 80% de la rifampicina se une a proteínas y la mayor parte de la fracción no unida no está ionizada y, por lo tanto, se difunde libremente en los tejidos.
Isoniazida: después de su administración por vía oral, la isoniazida produce niveles plasmáticos picos en las primeras 1-2 horas, los cuales decaen en un 50% o menos a las 6 horas. La ingestión de isoniazida con alimentos reduce su absorción. Se difunde fácilmente en todos los líquidos corporales (cerebroespinal, pleural y ascítico), tejidos, órganos y excretas (saliva, esputo y heces). Este medicamento también atraviesa la barrera placentaria y a la leche materna, en concentraciones comparables a las que se encuentran en plasma, de 50% a 70% de una dosis de isoniazida se excreta en la orina, en 24 horas.
La isoniazida es metabolizada principalmente por acetilación y deshidrazinación. La tasa de acetilación está determinada genéticamente. Aproximadamente 50% de los individuos de raza negra y europeos son “inactivadores lentos”, mientras que la mayoría de los asiáticos son “inactivadores rápidos”.
Pirazinamida: la pirazinamida se absorbe bien a partir del tracto gastrointestinal y se distribuye rápidamente por todo el cuerpo, alcanzándose concentraciones plasmáticas pico en 2 horas. Es hidrolizada a ácido pirazinoico, y después metabolizada a ácido 5-hidroxi-pirazinoico. Se excreta principalmente por filtración glomerular. Es bactericida en pH ácido.
REACCIONES ADVERSAS:
Rifampicina:
Infecciones e infestaciones: se ha reportado colitis pseudomembranosa con el tratamiento con rifampicina.
Alteraciones del sistema linfático y sanguíneo: puede presentarse trombocitopenia, con o sin púrpura, generalmente asociada a un tratamiento intermitente, la cual es reversible si el fármaco se suspende en el mismo momento en que aparece la púrpura. Se han reportado casos de hemorragia cerebral y muerte cuando la administración de rifampicina continuó o reinició después de la aparición de púrpura. Se ha reportado rara vez coagulación intravascular diseminada. En un pequeño porcentaje de pacientes tratados con rifampicina, se ha presentado eosinofilia y leucopenia. Muy raramente se ha reportado agranulocitosis.
Alteraciones endocrinas: se han presentado raros casos de insuficiencia adrenal en pacientes con función adrenal comprometida.
Alteraciones psiquiátricas: raramente se ha reportado psicosis.
Alteraciones gastrointestinales: reacciones gastrointestinales como anorexia, náuseas, vómito, malestar abdominal y diarrea.
Alteraciones hepáticas: la rifampicina puede causar hepatitis, por lo que deben monitorearse las pruebas de función hepática.
Alteraciones dermatológicas: pueden presentarse reacciones cutáneas leves y autolimitadas que no parecen ser de hipersensibilidad. Típicamente incluyen rubor y prurito, con o sin eritema. Son menos frecuentes la urticaria y las reacciones cutáneas de hipersensibilidad más graves. Se han reportado rara vez reacción penfigoide, eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y vasculitis.
Alteraciones musculo-esqueléticas y del tejido conectivo: en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con rifampicina, se ha reportado debilidad muscular y miopatía.
Alteraciones del sistema reproductivo y mama: ocasionalmente se han reportado trastornos del ciclo menstrual, en mujeres que reciben terapia antituberculosa prolongada, con esquemas que incluyen rifampicina.
Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración: en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con rifampicina se ha reportado edema.
Las reacciones que habitualmente ocurren con la dosificación intermitente y que tienen un origen inmunológico más probable incluyen: “síndrome gripal” el cual consiste de episodios de fiebre, escalofrío, cefalea, mareo y dolor óseo; respiración superficial y con estertores; disminución de la presión sanguínea y choque; anafilaxia; anemia hemolítica aguda, falla renal aguda habitualmente debida a necrosis tubular aguda o nefritis intersticial aguda.
Isoniazida:
Sangre y tejido linfoide: eosinofilia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia.
Sistema inmunológico: reacciones anafilácticas.
Trastornos metabólicos y de la nutrición: pelagra.
Sistema nervioso: polineuritis, que se presenta como parestesia, debilidad muscular, pérdida de reflejo de los tendones, etc. La incidencia es mayor en “acetiladores lentos”. Otros efectos neurotóxicos, los cuales son poco comunes a las dosis convencionales son: convulsiones (véase manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental), encefalopatía tóxica, neuritis óptica y atrofia, pérdida de la memoria y psicosis tóxica.
Gastrointestinales: pancreatitis, náuseas, vómito y trastornos epigástricos.
Hepáticas: hepatitis grave y en ocasiones fatal.
Dermatológicas: eritema, acné, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, pénfigo.
Musculo-esquelético y tejido conectivo: síndrome similar a lupus eritematoso sistémico.
Trastornos generales: fiebre.
Pirazinamida:
Sangre y tejido linfoide: anemia sideroblástica, trombocitopenia con o sin púrpura.
Trastornos metabólicos y nutricionales: gota activa (la pirazinamida reduce la excreción de urato), anorexia.
Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómito y agravamiento de úlcera péptica.
Trastornos hepatobiliares:
Hepatitis: la reacción hepática es la reacción adversa más común y varía desde una anormalidad asintomática de la función de células hepáticas (detectada solamente por pruebas de laboratorio de la función hepática), pasando por un síndrome febril ligero, astenia y dolor en el área hepática, hasta reacciones más serias como ictericia y raros casos de atrofia amarilla aguda y muerte.
Piel y tejido subcutáneo: urticaria, prurito, eritema, rash. Muy rara vez se ha reportado angioedema.
Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conectivo: artralgia.
Trastornos renales y urinarios: disuria.
Trastornos generales: astenia, fiebre.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Rifampicina: los pacientes con alteraciones de la función hepática sólo deben recibir rifampicina en casos necesarios, con precaución extrema y bajo estrecha supervisión médica. En estos pacientes, se debe controlar cuidadosamente la función hepática, especialmente la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) séricas, antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo cada 2 a 4 semanas. Si se detectan signos de daño hepatocelular, debe suspenderse la rifampicina.
En algunos casos, puede ocurrir hiperbilirrubinemia en los primeros días del tratamiento, como resultado de la competencia entre la rifampicina y la bilirrubina por la vía de eliminación hepática a nivel celular. Un reporte aislado de elevación moderada de bilirrubina y/o transaminasas no constituye por sí mismo una indicación para interrumpir el tratamiento. Esta decisión debe tomarse después de repetir las pruebas de laboratorio, y evaluar la tendencia de los niveles enzimáticos, teniendo en cuenta también la condición clínica del paciente.
Debido a que pueden presentarse reacciones inmunológicas incluyendo anafilaxia cuando la rifampicina se administra en forma intermitente (menos de 2-3 veces por semana), los pacientes deben monitorearse estrechamente. Los pacientes deben ser advertidos para no interrumpir las dosis, ya que este tipo de reacciones son posibles.
Isoniazida: debe monitorearse cuidadosamente a los pacientes con enfermedad hepática crónica o disfunción renal grave que ingieran isoniazida.
Con la terapia de isoniazida, puede presentarse hepatitis grave, en ocasiones fatal, la cual se puede desarrollar aun después de muchos meses de tratamiento. El riesgo de desarrollo de hepatitis está relacionado con la edad, por lo que los pacientes deben ser monitoreados estrechamente durante todo el periodo de tratamiento para detectar síntomas prodrómicos de la hepatitis como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómito. Si se presentaran estos síntomas o se detectaran signos de daño hepático, debe suspenderse la isoniazida de inmediato, pues se ha reportado que mantener el tratamiento en estos casos conduce a formas más severas de daño hepático.
Pirazinamida: debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de gota. Si se presenta hiperuricemia acompañada de artritis aguda causada por gota, el paciente debe ser transferido a un esquema que no contenga pirazinamida.
CONTRAINDICACIONES:
Historia de hipersensibilidad a las rifampicinas, isoniazida, pirazinamida o a cualquiera de los componentes de la fórmula.
INTERACCIONES:
Interacciones alimentarias: debido a que la isoniazida inhibe en cierto grado a la mono-amino-oxidasa, puede presentarse una interacción con alimentos que contengan tiramina (quesos, vino tinto). La di-amino-oxidasa también puede inhibirse, causando una respuesta exagerada (cefalea, diaforesis, palpitaciones, rubor, hipotensión) para alimentos que contienen histamina (pez sierra, atún, otros pescados tropicales). Por lo tanto, se recomienda que los pacientes que reciben isoniazida + pirazinamida + rifampicina eviten alimentos que contengan tiramina o histamina.
Interacciones medicamentosas:
Aplican para rifampicina e isoniazida:
Interacción con la enzima citocromo P-450: es un hecho conocido que la rifampicina tiene propiedades inductoras y que la isoniazida tiene propiedades inhibitorias sobre determinadas enzimas del citocromo P-450. Se desconoce el impacto de los efectos competitivos de la rifampicina y de la isoniazida sobre el metabolismo de medicamentos que experimentan biotransformación a través de las vías afectadas. Por lo tanto, se debe ejercer precaución cuando se prescriba isoniazida + pirazinamida + rifampicina junto con medicamentos metabolizados por el CYP P450. Para mantener niveles sanguíneos terapéuticos óptimos, las dosis de los medicamentos metabolizados por estas enzimas pueden requerir un ajuste al iniciar o concluir la terapia con isoniazida + pirazinamida + rifampicina.
Isoniazida + pirazinamida + rifampicina: cuando se administra conjuntamente con la combinación saquinavir/ritonavir, se aumenta el potencial de hepatotoxicidad. Por lo tanto, el uso concomitante isoniazida + pirazinamida + rifampicina con saquinavir/ritonavir está contraindicado.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
En la mujer embarazada no se han realizado estudios controlados con isoniazida + pirazinamida + rifampicina..
Sin embargo, se ha reportado que la rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en la sangre del cordón umbilical. Se desconoce el efecto de la rifampicina sobre el feto humano, ya sea sola o en combinación con otros medicamentos antituberculosos.
Cuando se administra rifampicina durante las últimas semanas del embarazo, puede causar hemorragias postnatales tanto en el recién nacido como en la madre, por lo que se recomienda el tratamiento con vitamina K.
En consecuencia, isoniazida + pirazinamida + rifampicina, debe administrarse durante el embarazo o en mujeres con potencial reproductivo sólo si a juicio del médico, los beneficios superan los posibles riesgos para el feto.
La rifampicina, la isoniazida y la pirazinamida se excretan en la leche materna. Por tanto, debe ser utilizado en madres lactantes sólo si el beneficio potencial para la paciente supera el riesgo potencial para el lactante.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Rifampicina: la sobredosificación se manifiesta por náuseas, vómito, dolor abdominal, prurito, dolor de cabeza y somnolencia creciente, en general poco tiempo después de la ingestión aguda. Puede presentarse pérdida de conocimiento cuando hay daño hepático grave. Se puede presentar aumento transitorio de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina, coloración naranja o marrón rojiza de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces, cuya intensidad será proporcional a la cantidad ingerida. También se ha observado edema facial o periorbital en pacientes pediátricos. En algunos casos fatales, se reportó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares, convulsiones y paro cardiaco.
Ni la dosis tóxica ni la letal aguda mínima están bien determinadas. Sin embargo, se han observado sobredosis agudas, no fatales en adultos, con dosis entre 9 y 12 g de rifampicina. Se han reportado sobredosis agudas fatales en adultos con dosis entre 14 y 60 g.
En algunos casos, fatales y no fatales, estuvo involucrado el consumo de alcohol o existían antecedentes de abuso de alcohol. Se han informado sobredosis no fatales de 100 mg/kg en una o dos dosis, en pacientes pediátricos de entre 1 a 4 años de edad.
Isoniazida: la sobredosificación por isoniazida produce signos y síntomas en 30 minutos a 3 horas posteriores a la ingesta del medicamento. Las primeras manifestaciones pueden ser náuseas, vómito, mareo, disartria, visión borrosa y alucinaciones visuales, incluyendo colores brillantes y diseños extraños.
En casos de sobredosis considerable, son de esperarse trastornos respiratorios y depresión del SNC, pasando rápidamente de estupor a coma profundo, en paralelo con convulsiones severas e intratables.
Las pruebas de laboratorio pueden evidenciar acidosis metabólica grave, cetonuria e hiperglucemia.
Pirazinamida: la información disponible referente a sobredosis es muy limitada: pueden ocurrir toxicidad hepática e hiperuricemia.
Tratamiento:
En casos de sobredosificación con se debe realizar lavado gástrico lo antes posible. Después de vaciar el contenido gástrico, la instilación de carbón activado en el estómago puede ayudar a absorber el medicamento remanente del tracto gastrointestinal. Puede requerirse medicación antiemética para controlar las náuseas y el vómito severos.
Deben instituirse medidas de soporte intensivo, manteniendo permeable la vía aérea y tratando los síntomas individualmente, según su aparición.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos: el rango común de dosis diaria para los 3 medicamentos bactericidas esenciales, tal como lo recomiendan las autoridades internacionales, para la fase inicial intensiva de 2 meses en la terapia de curso corto, es el siguiente:
Rifampicina: 8-12 mg/kg hasta 600 mg.
Isoniazida: 4-10 mg/kg hasta 300 mg.
Pirazinamida: 15-30 mg/kg hasta 2 g.
La estreptomicina o el etambutol deben agregarse como cuarto medicamento, a menos que la probabilidad de resistencia a la isoniazida sea muy baja. La necesidad de un cuarto medicamento debe ser revalorada cuando se conozcan los resultados de las pruebas de sensibilidad.
Deberá consultarse a un médico experto en tuberculosis en caso de que el paciente permanezca sintomático, o con esputo o cultivo positivo después de este periodo.
PRESENTACIÓN:
Caja conteniendo 100 grageas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.