INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El irinotecan está indicado como agente farmacológico de primera línea o en combinación con el 5-flourouracilo (5-FU) y la leucovirina en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.
En pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, con enfermedad recurrente o progresiva posterior a recibir tratamiento a base de 5-flourouracilo (5-FU). También puede encontrarse indicado como agente único o combinado en el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer cervical, cáncer ovárico, cáncer gástrico recurrente, cáncer esofágico. Y como agente único en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama inoperable o recurrente, carcinoma de células escamosas de piel, melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer pancreático, glioma.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: posterior a la infusión intravenosa del irinotecan en pacientes, las concentraciones plasmáticas descienden exponencialmente con una vida media de eliminación terminal cercana a las 6 a 12 horas. En el intervalo de dosis de 50 a 350 mg/m2 el área bajo la curva (ABC) se incrementa linealmente con la dosis.
Distribución: el irinotecan muestra una unión moderada a proteínas plasmáticas, mientras que el SN-38 tiene un alto grado de afinidad a las proteínas plasmáticas. Siendo la albúmina la proteína plasmática con mayor afinidad al irinotecan y SN-38.
Transformación: la conversión del irinotecan al metabolito activo SN-38 es mediada por la enzima carboxilesterasa, ocurriendo principalmente en el hígado. Posteriormente el metabolito SN-38 es conjugado para formar un metabolito glucurónido.
Eliminación: la excreción urinaria del irinotecan es del 11 al 20%; la del SN-38 < al 1% y la del glucurónido del SN-38 al 3%.
Mecanismo de acción: el irinotecan es un derivado de la campotecina. Las camptotecinas interactúan de forma específica con la enzima topoisomerasa I reduciendo la fuerza de unión en el ADN al inducir un rompimiento reversible de la cadena. El irinotecan y su metabolito activo SN-38 se unen al complejo topoisomerasa I-ADN previniendo la unión de las cadenas simples divididas. La bibliografía actual refiere que la citotoxicidad del irinotecan se debe al daño producido en la cadena doble de ADN durante la síntesis del mismo. Es cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por la topoisomerasa I, ADN e irinotecan o SN-38. El irinotecan sirve como un precursor soluble en agua del metabolito lipofílico SN-38. El SN-38 se forma a partir del irinotecan por la ruptura del enlace carbamato entre el grupo funcional camptotecina y la cadena lateral del dipiperidino, mediado por la enzima carboxilesterasa. El irinotecan y el SN-38 existen en forma de lactona activa y en forma de anión hidroxiácido inactivo. Entre estas formas existe un equilibrio dependiente del pH, de forma que un pH ácido promueve la formación de la lactona, mientras que un pH más alcalino favorece la forma del anión hidroxiácido.
REACCIONES ADVERSAS:
Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómito y diarrea.
Trastornos de la sangre y sistema linfático: neutropenia, leucopenia (incluyendo linfocitopenia) y anemia.
Trastornos generales: astenia, fiebre y dolor abdominal.
Síntomas colinérgicos: rinitis, salivación incrementada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor, hiperperistaltismo intestinal.
Trastornos de la piel: alopecia.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: enfermedad pulmonar intersticial, la cual aparece como infiltrados pulmonares. Se han observado efectos tempranos tales como disnea.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
El uso de irinotecan debe restringirse a servicios especializados en la administración de quimioterapia y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médico especializado en el empleo de quimioterapia antineoplásica.
Diarrea: el irinotecan puede inducir diarrea temprana así como diarrea tardía, ambas mediadas por diferentes mecanismos. La diarrea temprana (ocurre durante o posterior a la infusión de irinotecan) es de naturaleza colinérgica, usualmente pasajera y pocas veces severa. Puede acompañarse de síntomas de rinitis, salvación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor, hiperperistaltismo causante de calambres abdominales. La diarrea temprana y otros síntomas colinérgicos pueden prevenirse o aminorarse mediante la administración 0.25 a 1 mg de atropina, por vía intravenosa o subcutánea.
Trastornos respiratorios: es poco común la aparición de enfermedad pulmonar intersticial con el desarrollo de infiltrados pulmonares durante el tratamiento con irinotecan. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de medicamentos neumotóxicos, radioterapia y de factores de crecimiento. Los pacientes expuestos a los factores de riesgo se deberán controlar cuidadosamente por si aparecen síntomas respiratorios, antes y durante el tratamiento con irinotecan.
Cuidado del sitio de infusión: debe tenerse cuidado para evitar extravasación y monitorear el sitio de infusión por signos de inflamación. De sobrevenir extravasación, enjuague con agua estéril y aplique hielo en el lugar de infusión.
Premedicación con antieméticos: el irinotecan es emetogénico. Se recomienda tratamiento profiláctico antes de cada tratamiento con irinotecan usando antieméticos. Los pacientes con vómito asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados tan pronto sea posible.
CONTRAINDICACIONES:
El irinotecan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a los excipientes.
INTERACCIONES:
No se puede rechazar la posibilidad de interacción entre irinotecan y agentes bloqueantes neuromusculares. El irinotecan es un anticolinesterásico, medicamentos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes.
Algunos estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentos anticonvulsivantes inductores del CYP3A (p. ej. carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) provoca una reducción de la exposición a irinotecan, SN-38 y SN-38 glucurónido y una reducción de sus efectos farmacodinámicos. Los efectos de tales medicamentos anticonvulsivantes se reflejan en una disminución del ABC de SN-38 y SN-38G en un 50% o más. Además de la inducción de las enzimas del citocromo P-450 3A, el aumento de la glucuronidación y el aumento de la excreción biliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición a irinotecan y sus metabolitos.
Se deben tomar precauciones en pacientes que están tomando actualmente medicamentos que inhiben (p.ej. ketoconazol) o inducen (p.ej. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) el metabolismo de medicamentos por el citocromo P-450 3A. La administración concomitante de irinotecan con un inhibidor/inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo de irinotecan y debe evitarse.
Los preparados de hierba de San Juan descienden los niveles plasmáticos del SN-38. Consecuentemente, los preparados de hierba de San Juan no deben administrarse con irinotecan.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: el irinotecan ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y el conejo. En consecuencia, no se debe administrar en el embarazo.
Lactancia: el irinotecan ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si el irinotecan es excretado en la leche humana. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecan debido al potencial de reacciones adversas en niños lactantes.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis: según prescripción médica.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
En la bibliografía médica existen informes de sobredosificación a dosis de hasta aproximadamente dos veces superior a la dosis terapéutica recomendada que pueden ser fatales. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia grave y la diarrea grave. No existe antídoto conocido para el irinotecan. Debe iniciarse un tratamiento de soporte para prevenir la deshidratación producida por la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.
PRESENTACIÓN:
Envase (caja) con un frasco ámpula con 5 mL.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.