FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Gabapentina: la biodisponibilidad de la gabapentina no es proporcional a la dosis, a medida que las dosis aumentan, la biodisponibilidad disminuye. Con las dosis de 900 mg/día repartidos en 3 administraciones, la biodisponibilidad alcanza el 60% disminuyendo hasta el 27% con las dosis de 4,800 mg/día. La administración de la gabapentina con la comida aumenta ligeramente su absorción.
La gabapentina se une muy poco a las proteínas del plasma (3%) siendo su volumen aparente de distribución después de una dosis de 150 mg intravenosos de 58 ± 6. La gabapentina no se metaboliza apreciablemente y se elimina por excreción renal.
La semivida de eliminación es de 5 a 7 horas y no es afectada cuando se administran dosis múltiples. Tanto el aclaramiento plasmático como el renal son proporcionales al aclaramiento de creatinina. La eliminación de la gabapentina es menor en los enfermos con disfunción renal y en los ancianos.
La gabapentina se elimina en la hemodiálisis, por lo que en estos pacientes y en los pacientes con insuficiencia renal, se requieren reajustes en las dosis.
Meloxicam: después de su administración oral, la absorción es lenta alcanzándose concentraciones plasmáticas más elevadas a las 4-5 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 90%. El fármaco experimenta una recirculación gastrointestinal, ya que se observa un segundo pico de concentraciones máximas a las 12-14 horas. La absorción del fármaco no es afectada por la presencia de alimentos, pero sí aumentan en un 22% las concentraciones plasmáticas máximas. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (99%) en particular a la albúmina. En el líquido sinovial las concentraciones observadas son del 40-50% las concentraciones plasmáticas, aunque debido al menor contenido en albúmina del líquido sinovial, es mayor la fracción libre del fármaco.
El meloxicam se metaboliza extensamente por el sistema enzimático CYP2C9 (con una contribución menor del CYP3A4), produciendo 4 metabolitos inactivos. El 43% de la dosis administrada se excreta en la orina, sobre todo en forma de metabolitos, mientras que el resto se excreta en las heces. El porcentaje de fármaco nativo en la orina y las heces es de 0.2% y 1.6%, respectivamente.
El meloxicam exhibe un perfil farmacocinético lineal, con una semivida de eliminación de 15 a 20 horas. El estado de equilibrio (Steady State) se alcanza después de cinco dosis (una al día).
En pacientes con disfunción hepática ligera (clase I de Child-Plug) o moderada (clase II de Child-Plug) no se observan marcadas diferencias en las concentraciones plasmáticas en comparación con los pacientes normales. Tampoco es afectado el grado de unión a las proteínas plasmáticas. No se conoce el comportamiento farmacocinético del meloxicam en pacientes con disfunción hepática grave (clase III de Child-Plug).
En los pacientes con disfunción renal, las concentraciones plasmáticas del meloxicam disminuyen en función de la gravedad de la disfunción, aunque el aclaramiento global aumenta debido a la menor unión del fármaco a las proteínas del plasma. De igual forma, la fracción libre del fármaco es mayor en los pacientes con enfermedad renal terminal en comparación con los voluntarios sanos.
La hemodiálisis no elimina el meloxicam de la circulación.
Las mujeres muestran unas concentraciones plasmáticas más bajas en comparación con los hombres de su misma edad. En la situación de equilibrio, la semivida de eliminación es de 17.9 horas para las mujeres y de 21.4 horas para los hombres. Sin embargo, las concentraciones máximas son similares para ambos sexos.
En los ancianos, los hombres muestran un perfil farmacocinético igual al de los jóvenes. Por el contrario las mujeres de menos de 65 años muestran una reducción del aclaramiento del meloxicam con una AUCs un 47% mayores y unas concentraciones plasmáticas un 37% más elevadas que las mujeres jóvenes. Se cree que este hecho es debido a que en las mujeres mayores, es menor la fracción libre del fármaco.
REACCIONES ADVERSAS:
Mareos, somnolencia; edema periférico; dolor torácico, malestar, dolor de cuello, edema facial, hipertensión, migraña, gastroenteritis; diabetes mellitus; confusión, depresión; tos, bronquitis, rinitis, sinusitis; ulceraciones de la piel, herpes zóster, psoriasis, sudoración; visión anormal, alteración del gusto.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
La dosis recomendada para gabapentina no se debe exceder.
Se debe buscar ayuda de emergencia si se sospecha de una sobredosis aun y cuando los síntomas no sean aparentes; los tratamientos iniciados 24 horas antes o más después de una sobredosis pueden ser inefectivos para prevenir el daño hepático o una fatalidad.
Generales: aunque no existe evidencia de convulsiones de rebote con gabapentina, la interrupción súbita en la administración de medicamentos anticonvulsivantes en pacientes epilépticos, puede ocasionar status epilepticus (véase dosis y vía de administración).
En general, no se considera que gabapentina sea de utilidad para el tratamiento de las crisis de ausencia.
Dolor neuropático: la seguridad y efectividad en pacientes menores de 18 años de edad no han sido establecidas.
Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria: los pacientes deben ser advertidos de no manejar vehículos o utilizar maquinaria potencialmente peligrosa hasta saber si este medicamento no afecta su habilidad de realizar estas actividades.
Debe tenerse precaución al igual que con otros AINE’s en pacientes con enfermedad acidopéptica o que se encuentren bajo tratamiento con anticoagulantes. Deberá vigilarse a pacientes ancianos o con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico o enfermedad renal previa o sujetos sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores que se encuentren en riesgo de presentar hipovolemia, ya que son más sensibles a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales, que son necesarias para la adecuada perfusión renal, por lo que el volumen urinario y la función renal deberán ser vigiladas desde el inicio del tratamiento.
CONTRAINDICACIONES:
La gabapentina está contraindicada en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los ingredientes de su formulación. Los fármacos antiepilépticos no se deben discontinuar de forma abrupta debido a la posibilidad de un efecto rebote, con un aumento de los episodios convulsivos. Además, la administración de gabapentina puede estar asociada a un aumento del status epilepticus, en los estudios clínicos controlados por placebo, el 0.6% de los pacientes tratados con gabapentina mostraron status epilépticos frente al 0.5% en los tratados con placebo. En el conjunto de estudios, se detectaron 31 pacientes con status epilepticus; de éstos 14 no tenían historia previa de este estado antes del tratamiento o bajo el tratamiento con otros fármacos.
El meloxicam está totalmente contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco. Tampoco se debe utilizar en pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos o a otros anti-inflamatorios no esteroides. Se han comunicado casos de reacciones adversas graves de tipo anafiláctico en este tipo de enfermos.
El meloxicam se debe utilizar con precaución en pacientes con asma que muestran un mayor riesgo de hipersensibilidad a la aspirina (tríada de Samter). Estos pacientes pueden experimentar un grave broncoespasmo, incluso fatal, después de recibir aspirina o cualquier otro AINE’s.
Pueden producirse serias hemorragias gástricas con ulceraciones y perforaciones sin previo aviso en los pacientes tratados con AINE’s. Los pacientes deben ser advertidos de esta posibilidad y monitorizados para comprobar la presencia de sangrado, incluso en ausencia de síntomas apreciables. En el caso del meloxicam se han comunicado serias hemorragias y perforaciones del tracto digestivo.
Los AINE’s en general y el meloxicam en particular deben ser prescritos con suma precaución en aquellos pacientes que tengan historia de úlceras, perforaciones o hemorragias digestivas. Los pacientes de la tercera edad y los pacientes debilitados son más sensibles a los efectos digestivos del meloxicam. Para minimizar estos efectos, se recomienda iniciar el tratamiento con las menores dosis posibles. Otros factores que pueden ser aditivos en lo que se refiere a los efectos digestivos del meloxicam son el consumo de alcohol y de tabaco, y el uso de corticosteroides o de anticoagulantes.
En los pacientes tratados con AINE’s (incluyendo el meloxicam) se ha observado en 15% de los casos elevaciones notables de las transaminasas. En muy raras ocasiones esta alteración ha progresado a una reacción hepática más grave (ictericia, hepatitis fulminante o necrosis hepática). Si se advirtiesen signos y síntomas sugestivos de una disfunción hepática, el paciente debe ser vigilado cuidadosamente discontinuando el tratamiento si éstos se mantuvieran o empeoraran.
La administración crónica de AINE’s ha producido ocasionalmente necrosis papilar y otras lesiones renales. En los pacientes con algún tipo de insuficiencia renal, la inhibición de las prostaglandinas renales y en consecuencia la reducción de la perfusión renal, producida por el meloxicam puede precipitar una descompensación renal. En general, estos pacientes recuperan su estado previo cuando el anti-inflamatorio es retirado.
El meloxicam puede inducir un edema periférico y retención de fluidos, recomendándose precaución en los pacientes con insuficiencia cardiaca, retención de fluidos o hipertensión.
En caso de iniciar un tratamiento en pacientes deshidratados debe procederse a una hidratación adecuada antes de administrar el meloxicam.
El meloxicam, igual que otros AINE’s, puede empeorar un estado de anemia preexistente. Se recomienda que estos enfermos sean periódicamente evaluados determinado sus niveles de hemoglobina y hematócrito.
INTERACCIONES:
Los estudios in vitro han puesto de manifiesto que la gabapentina no inhibe ninguna de las isoformas de las enzimas más importantes del citocromo P450 ((CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4), al menos dentro del rango de concentraciones que se observan en la clínica.
La administración concomitante de naproxeno (250 mg) y gabapentina aumenta ligeramente la absorción de la gabapentina (12-15%). La farmacocinética del naproxen no es afectada. Por el contrario, cuando la hidrocodona (10 mg) se administra conjuntamente con la gabapentina, las concentraciones máximas y las AUC del opiáceo son reducidas de forma proporcional a las dosis de la gabapentina. Cuando las dosis de gabapentina son de 125 mg el AUC de la hidrocodona es un 4% menor disminuyendo hasta el 22% cuando las dosis aumentan a 500 mg. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.
La administración de morfina en una formulación de liberación sostenida ha mostrado aumentar el AUC de la gabapentina en un 44%, sin que los parámetros farmacocinéticos de la gabapentina fueran afectados.
La cimetidina (300 mg 4 veces al día) afecta el aclaramiento renal de la gabapentina, reduciéndolo en un 14%. No parece ser que esta interacción tenga relevancia clínica. Se desconoce si la gabapentina, por su parte, afecta la farmacocinética de la cimetidina.
La gabapentina aumenta ligeramente (13%) las concentraciones máximas de la noretindrona cuando ésta se administra con el etinilestradiol como anticonceptivo. No se cree que esta modificación tenga importancia clínica.
Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%. Esta disminución de la biodisponibilidad es del 5% cuando la gabapentina se administra dos horas después del antiácido. Por lo tanto, se recomienda que la gabapentina se administre al menos 2 horas después del antiácido.
La gabapentina interfiere con el test de Ames Multistix para la determinación de proteínas en la orina. Se recomienda utilizar para esta prueba del método de la precipitación con ácido sulfosalicílico.
Se han descrito las siguientes interacciones del meloxicam con otros fármacos:
Inhibidores de la ECA: los anti-inflamatorios no esteroideos incluyendo el meloxicam, pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, pudiendo ocasionar un descontrol de la hipertensión.
Aspirina: la administración de 1 g de aspirina dos veces al día a voluntarios sanos aumentó ligeramente la AUC (10%) y las Cmáx. (24%) del meloxicam. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción. Sin embargo, la administración concomitante de meloxicam y aspirina (u otros anti-inflamatorios no esteroideos) no es recomendable debido a que los efectos secundarios podrían ser aditivos.
Colestiramina: la administración de colestiramina durante 4 días antes de iniciar un tratamiento con meloxicam aumenta el aclaramiento de este último en un 50% con una reducción paralela de las AUC’s y de la semivida de eliminación. Se ha sugerido que esta interacción podría ser útil en casos de sobredosis de meloxicam.
Cimetidina: a pesar de ser la cimetidina un conocido inhibidor de los sistemas enzimáticos CYP2C9 y CYP2D6 su administración en dosis de 200 mg cuatro veces al día no afectó la farmacocinética de una dosis de 30 mg de meloxicam.
Digoxina: la administración de 15 mg de meloxicam/día no afectó las concentraciones plasmáticas de digoxina. Tampoco se ha comprobado ninguna interacción entre el meloxicam y la digoxina en lo que se refiere a su unión a las proteínas del plasma.
Furosemida: los antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo el meloxicam, pueden reducir los efectos natriuréticos de la furosemida y de los diuréticos tiazídicos. Este efecto se debe a los efectos inhibidores de los AINE’s sobre las prostaglandinas renales. Aunque en los estudios realizados no se han observado interacciones entre la furosemida y el meloxicam, se recomienda vigilar la función renal si el meloxicam se administra concomitantemente con diuréticos.
Litio: la administración de meloxicam induce una elevación de los niveles plasmáticos de litio y una reducción de su aclaramiento renal. Este efecto es atribuido a los efectos del meloxicam sobre las prostaglandinas renales. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de litio si se administra concomitantemente el meloxicam.
Metotrexato: no se ha comprobado ningún tipo de interacción entre el metotrexato y el meloxicam, si bien otros AINE’s reducen el aclaramiento del primero con el correspondiente riesgo de toxicidad.
Warfarina: la administración concomitante de meloxicam y warfarina puede aumentar el riesgo de sangrado en pacientes anticoagulados. Se ha comprobado ocasionalmente un aumento del INR en algunos sujetos tratados con warfarina y meloxicam, aunque en la mayoría de los casos, no se han observado interacciones de tipo farmacocinético o farmacodinámico. Se recomienda tomar precauciones en los pacientes anticoagulados debido a que el meloxicam aumenta el riesgo de sangrado. Se recomienda la monitorización del INR cuando se introduce la nueva medicación.
Otros fármacos gastrolesivos: el tratamiento con meloxicam en pacientes que consumen alcohol o reciben corticosteroides u otros AINE’s debe ser cuidadosamente vigilado. Puede producirse un efecto aditivo de las reacciones adversas sobre el tracto digestivo. Aunque no se ha evaluado específicamente la interacción entre meloxicam y alendronato, en un estudio retrospectivo, los pacientes tratados con ambos fármacos mostraron un aumento del 70% en el riesgo de experimentar una hemorragia gástrica.
El meloxicam, al igual que otros fármacos antiinflamatorios, posee una cierta actividad antipirética y analgésica que puede enmascarar los síntomas de una infección, en particular en pacientes inmunodeprimidos.
Algunas observaciones preclínicas sugieren que los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfímero o verteporfina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No se recomienda su administración durante el embarazo y lactancia.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Se administra en dosis de gabapentina 300 mg/meloxicam 7.5 mg cada 12 horas o gabapentina 300 mg/meloxicam 15 mg cada 24 horas.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
No se ha observado toxicidad aguda, potencialmente mortal, con sobredosis de gabapentina de hasta 49 gramos. Los síntomas de la sobredosis fueron mareos, diplopía, afectación del lenguaje, somnolencia, letargia y diarrea leve. Todos los pacientes se recuperaron por completo con cuidados de apoyo.
El menor grado de absorción de la gabapentina, cuando se administra en dosis más altas, podría limitar la absorción del fármaco la sobredosificación y, por lo tanto, podría minimizar la toxicidad de las sobredosis. Aunque la gabapentina puede ser eliminada por hemodiálisis, ésta, con base en la experiencia previa, generalmente no es necesaria.
Sin embargo, la hemodiálisis podría estar indicada en pacientes con deterioro renal serio.
No se han reportado casos de sobredosificación; sin embargo, en caso de que se presentaran se recomienda el vaciamiento gástrico y tratamiento sintomático. Puede acelerarse la eliminación del meloxicam administrando 4 mg de colestiramina cada 8 horas.
PRESENTACIONES:
Caja con 7, 10, 14, 15, 20, 28 ó 30 tabletas de 300 mg de gabapentina/7.5 mg de meloxicam y;
Caja con 7, 10, 14, 15, 20, 28 ó 30 tabletas de 300 mg de gabapentina/15 mg de meloxicam.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.