CÓDIGO ATC:
L01CD02.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Cáncer de mama: el docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localizado o metastásico.
El docetaxel en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida está indicado como tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de mama operable con ganglios positivos.
El docetaxel en combinación con doxorrubicina está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
El docetaxel en combinación con antraciclinas está indicado como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado.
El docetaxel en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresen HER2, y que no hayan recibido previamente quimioterapia para enfermedad metastásica.
El docetaxel como monoterapia está indicado como tratamiento para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de falla terapéutica a otros agentes citotóxicos. La quimioterapia previa debió haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.
El docetaxel en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de la falla a quimioterapia citotóxica. La quimioterapia previa debió haber incluido una antraciclina.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas: el docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localizado o metastásico (aun después de haber fallado otra quimioterapia).
El docetaxel en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, irresecable, localmente avanzado o metastásico.
La combinación de docetaxel con carboplatino representa una alternativa de tratamiento para la terapia basada en cisplatino.
El docetaxel también está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, localmente avanzado o metastásico, después de haber fallado alguna quimioterapia previa.
Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello: el docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, no resecable (estadio III y IV), con buen estado funcional. El docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado.
Carcinoma de ovario: el docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de ovario metastásico que no han recibido quimioterapia previa o en quienes ha fallado alguna terapia citotóxica previa.
El uso de docetaxel debe ser restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica, y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo calificado.
Cáncer de próstata: el docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonorrefractario.
Adenocarcinoma gástrico: el docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.
El uso de docetaxel debe ser restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica, y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncológo calificado.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La farmacocinética de docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer después de la administración de 20-115 mg/m2, en estudios de fase I. El perfil cinético de docetaxel es independiente de la dosis y se basa en un modelo farmacocinético tricompartimental, con vidas medias para las fases alfa, beta y gama de 4 minutos, 36 minutos y 11.1 horas, respectivamente. La fase tardía se debe en parte, al reflujo relativamente lento de docetaxel desde el compartimiento periférico.
Después de la administración de una dosis de 100 mg/m2, en perfusión de una hora, se obtiene un pico promedio de la concentración plasmática de 3.7 µg/mL con un ABC de 4.6 µg/mL•h. Los valores promedio para la depuración corporal total y volumen de distribución en estado estable fueron de 21 L/h/m2 y 113 L, respectivamente. La variación individual en la depuración corporal total fue de aproximadamente 50%. El docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de 95%.
Un estudio de 14C-docetaxel se realizó en 3 pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó después del metabolismo oxidativo del grupo éster terbutilo que es mediado por el citocromo P-450, tanto en orina como en heces durante siete días; la excreción urinaria y fecal fueron de aproximadamente 6 y 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. Alrededor del 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 h en forma de un metabolito principal inactivo, tres metabolitos secundarios inactivos y muy bajas cantidades del fármaco inalterado.
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional con docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo fueron muy próximos a los estimados a partir de los estudios fase I.
La farmacocinética de docetaxel no fue alterada por la edad o sexo del paciente.
En un pequeño número de pacientes (n = 23) con datos químico-clínicos que sugirieron alteración de la función hepática ligera a moderada (ALAT –antes TGP y ASAT –antes TGO 1.5 veces el límite superior del rango normal, junto con fosfatasa alcalina 2.5 veces el límite superior del rango normal), la depuración total descendió hasta 27% en promedio (véase Dosis y vía de administración). La depuración de docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos ligera a moderada, y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.
El docetaxel en combinación con doxorrubicina no modifica la depuración de la doxorrubicina, ni las concentraciones plasmáticas del doxorrubicinol (un metabolito de la doxorrubicina).
Por otro lado, la depuración de docetaxel se vio incrementada, mientras que su eficacia se mantuvo constante.
El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa promoviendo la unión de la tubulina en los microtúbulos estables e inhibiendo su desensamblaje, lo que conduce a un marcado descenso de la tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.
Se ha comprobado in vitro que el docetaxel altera la red microtubular en las células, la cual es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.
REACCIONES ADVERSAS:
Trastornos del sistema inmune: generalmente han ocurrido reacciones de hipersensibilidad dentro de unos cuantos minutos después del inicio de la infusión de docetaxel y normalmente fueron de leves a moderadas. Los síntomas reportados con más frecuencia fueron enrojecimiento, erupciones con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos.
Las reacciones graves estuvieron caracterizadas por hipotensión y/o broncoespasmo, o erupciones/eritema generalizado (véase la sección Precauciones generales).
Trastornos del sistema nervioso: el desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis. Los signos neurosensoriales de leves a moderados están caracterizados por parestesia, disestesia o dolor, incluyendo ardor. Los eventos neuromotores principalmente están caracterizados por debilidad.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: se han observado reacciones cutáneas reversibles y en general se consideraron como leves a moderadas. Las reacciones estuvieron caracterizadas por erupciones, incluyendo erupciones localizadas principalmente en los pies y manos (incluyendo síndrome grave de pies y manos), pero también en los brazos, rostro o tórax, y con frecuencia estuvieron asociadas con prurito. Las erupciones generalmente se presentaron dentro de una semana después de la infusión de docetaxel.
Se reportaron con menos frecuencia síntomas graves tales como erupciones, seguidas por descamación, las cuales raras veces condujeron a la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel. Los trastornos graves de las uñas están caracterizados por hipopigmentación o hiperpigmentación, y a veces dolor y onicólisis.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: las reacciones en el sitio de infusión generalmente fueron leves y consistieron de hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o resequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción venosa.
La retención de líquidos incluye eventos tales como edema periférico, y con menos frecuencia derrame pleural, derrame pericárdico ascitis y aumento de peso. El edema periférico normalmente inicia en las extremidades inferiores y puede volverse generalizado, con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y gravedad (véase la sección Precauciones generales).
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
La premedicación con un corticosteroide oral, como la dexametasona en dosis de 16 mg por día (8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad (véase Dosis y vía de administración). Lo anterior también se ha observado con dosis equivalentes de otros corticosteroides como la prednisona a dosis de 50 mg vía oral cada 12 horas.
Hematología: la neutropenia es la reacción adversa más frecuente del docetaxel. La mediana de los días hasta el nadir de los neutrófilos fue de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse monitoreo frecuente de recuentos sanguíneos completos en todos los pacientes que reciben docetaxel.
Los pacientes deben ser tratados nuevamente con docetaxel cuando la recuperación de los neutrófilos se sitúe en un nivel > 1,500 células/mm3 (véase dosis y vía de administración).
En casos de neutropenia grave (< 500 células/mm3 durante 7 días o más) en el curso de una terapia con docetaxel, se recomienda reducir la dosis durante el curso de tratamientos subsecuentes o adoptar las medidas sintomáticas adecuadas que se han recomendado (véase dosis y vía de administración).
Reacciones de hipersensibilidad: debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deben ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncospasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como bochornos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves, como hipotensión grave, broncospasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado para desaparecer la sintomatología. Los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad graves no deberán volver a ser tratados con docetaxel, y se deberá tener precaución al administrar otro taxano.
Reacciones cutáneas: se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas y plantas), con edema seguido de descamación. También se han reportado síntomas graves como erupciones seguidas de descamación, que pueden conducir a la interrupción o supresión del tratamiento.
Retención de líquidos: los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitoreados.
Pacientes con insuficiencia hepática: en los pacientes tratados con 100 mg/m² de docetaxel como único fármaco, y que presenten concentraciones de transaminasas séricas (ALAT/TGP y/o ASAT/TGO) por encima de 1.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica por encima de 2.5 veces el límite superior del rango normal, existe un riesgo más alto de que desarrollen reacciones adversas graves, como muertes tóxicas, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que pueden ser fatales, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por lo tanto, la dosis de docetaxel recomendada para pacientes con elevación de las pruebas de función hepática es de 75 mg/m² y deberán realizarse las pruebas de función hepática en condiciones basales y antes de cada ciclo (véase Dosis y vía de administración).
Para los pacientes con concentraciones de bilirrubina sérica mayores al límite superior del rango normal y/o ALAT/TGP y ASAT/TGO superiores a 3.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica superiores a 6 veces el límite superior del rango normal, no puede ser recomendada ninguna reducción de la dosis de docetaxel, e inclusive, el docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática tratados con doxetacel en combinación.
Otras: deberán tomarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento y por lo menos tres meses después de su finalización.
CONTRAINDICACIONES:
Reacciones de hipersensibilidad al docetaxel o a alguno de los componentes de la fórmula. Recuento basal de neutrófilos inferior a 1,500 células/mm3.
Embarazo y lactancia.
Insuficiencia hepática grave, dado que no se dispone de información al respecto.
INTERACCIONES:
En estudios in vitro se ha demostrado que el metabolismo de docetaxel puede ser modificado por la administración concomitante de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P-450 3A (y por tanto, pueden inhibir competitivamente a la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se debe tener precaución cuando los pacientes son tratados concomitantemente con estos fármacos, ya que puede haber interacción significativa.
La unión de docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aun cuando no se ha investigado formalmente la posible interacción in vivo de docetaxel con medicamentos administrados concomitantemente, las interacciones in vitro con fármacos que se unen fuertemente a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol y valproato de sodio, no afectan la unión de docetaxel a proteínas. Además, la dexametasona no afecta la unión de docetaxel a proteínas. El docetaxel no influencia la unión de la digitoxina.
La depuración de docetaxel se vio incrementada al combinarlo con doxorrubicina, mientras que su eficacia se mantuvo constante.
No se encontraron interacciones farmacocinéticas entre docetaxel combinado con cisplatino y 5-fluorouracilo.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Uso esta contraindicado durante el embarazo y la lactancia.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Se han reportado algunos casos de sobredosis; sin embargo, no se conoce ningún antídoto para la sobredosis de docetaxel.
En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar a una unidad especializada y las funciones vitales deberán ser monitoreadas muy estrictamente.
Las complicaciones iniciales pueden consistir en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis.
Después de identificar la sobredosis, los pacientes deben recibir el G-CSF terapéutico tan pronto como sea posible. Otras medidas sintomáticas apropiadas deben practicarse si es necesario.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: intravenosa.
En los pacientes tratados por cáncer de mama, el docetaxel se debe administrar en perfusión de una hora cada tres semanas. La dosis recomendada es de 100 mg/m2 administrada como monoterapia, y de 75 mg/m2 en combinación con otros fármacos.
En los pacientes tratados por cáncer de pulmón de células no pequeñas, la dosis recomendada es de 75 mg/m2 administrada en perfusión intravenosa de una hora cada tres semanas.
En los pacientes tratados por cáncer de cabeza y cuello, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 administrada en perfusión intravenosa de una hora cada tres semanas, en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.
Los antibióticos como fluoroquinolonas orales, o antibióticos equivalentes administrados en forma intravenosa, se recomiendan durante 10 días comenzando el día 5 de cada ciclo, para reducir infecciones/neutropenia febril.
La premedicación con un corticosteroide oral como la dexametasona en dosis de 16 mg/día (8 mg dos veces al día) durante tres días, empezando un día antes de la administración de docetaxel, puede ser usada a menos que esté contraindicada (véase Precauciones generales). También pueden ser utilizadas dosis equivalentes de otros corticosteroides como la prednisona en dosis de 50 mg vía oral cada 12 horas.
Ajustes de la dosis durante el tratamiento: el docetaxel debe ser administrado cuando el recuento de neutrófilos es 1,500 células/mm3.
En los pacientes que hayan experimentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas acumulativas o graves, o signos y/o síntomas neurosensoriales graves durante la terapia con docetaxel, deberá reducirse la dosis de docetaxel de 100 a 75 mg/m2, y/o de 75 a 60 mg/m2. Si los pacientes continúan experimentando estas reacciones con 60 mg/m², el tratamiento deberá ser descontinuado definitivamente.
Alternativamente, el G-CSF puede ser usado profilácticamente durante el último ciclo en pacientes con neutropenia febril o infección grave, con objeto de mantener la intensidad de la dosis.
Poblaciones especiales:
Pacientes con insuficiencia hepática: con base en los datos farmacocinéticos obtenidos con el uso de 100 mg/m2 de docetaxel como fármaco único, la dosis recomendada es de 75 mg/m2 para los pacientes con elevaciones de las transaminasas (ALAT/TGP y/o ASAT/TGO) por encima de 1.5 veces el límite superior del rango normal (ULN), y de la fosfatasa alcalina por encima de 2.5 veces el ULN (véase Precauciones generales y farmacocinética y farmacodinamia). En aquellos pacientes con bilirrubina sérica > ULN y/o ALAT/TGP y ASAT/TGO > 3.5 veces el ULN asociado con fosfatasa alcalina > 6 veces el ULN, no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y el docetaxel no deberá ser usado a menos que esté estrictamente indicado.
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación.
Niños: la seguridad y eficacia del docetaxel no se ha establecido.
Pacientes de edad avanzada: con base en un análisis farmacocinético poblacional, no hay recomendaciones especiales para el uso de docetaxel en pacientes de edad avanzada.
PRESENTACIÓN:
Caja con 1 frasco ámpula con 20 mg/2 mL u 80 mg/8 mL.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en refrigeración entre 2-8°C. No se congele. Hecha la premezcla con su diluyente el producto se conserva durante 8 horas en refrigeración entre 2-8°C o a no más de 30°C.
Hecha la mezcla con las soluciones de glucosa a 5% y cloruro de sodio 0.9% se conserva durante 4 h a temperatura ambiente a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.