CÓDIGO ATC:
L01DB02.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
La administración de daunorubicina, sola o en combinación con otros fármacos antineoplásicos, está indicada para inducir la remisión de la leucemia mieloide aguda y la leucemia linfoide aguda.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: la daunorubicina no se absorbe a partir del tracto gastrointestinal. Puesto que el fármaco es extremadamente irritante a nivel tisular, debe ser administrado por la ruta intravenosa: se espera que la absorción sea completa bajo estas condiciones (es decir si no ocurre extravasación).
Distribución: la daunorubicina se distribuye extensamente en los tejidos corporales, lográndose los niveles más altos en el bazo, riñones, pulmones y corazón. El fármaco ingresa a las células y se une a los componentes celulares, en especial a los ácidos nucleicos. No existen evidencias que daunorubicina pueda cruzar la barrera hetamoencefálica, pero al parecer el fármaco cruza la placenta.
Metabolismo: el fármaco experimenta un metabolismo rápido y extenso en el hígado y otros tejidos, principalmente mediante las aldo-ceto reductasas citoplásmicas. Una hora después de la administración del fármaco la especie predominante en el plasma es el metabolito activo daunorubicinol (daunorubicina 13-OH). El metabolismo adicional vía la separación y reducción del enlace glucosídico produce agliconas, que poseen poca a
ninguna actividad antiproliferativa y son desmetiladas y conjugadas vía sulfatación y glucuronidación por las enzimas microsomales.
Excreción: después de la administración intravenosa rápida, las concentraciones plasmáticas totales de daunorubicina y sus metabolitos declinan en una manera trifásica, mientras que las concentraciones plasmáticas de daunorubicina inalterada declinan en una manera bifásica. La vida media promedia 45 minutos en la fase inicial y 18.5 horas en la fase terminal. La vida media de daunorubicinol excede las 24 horas. La daunorubicina y sus metabolitos se excretan en la orina y la bilis (aproximadamente el 40% de la dosis administrada). Se ha reportado que la excreción urinaria del fármaco y sus metabolitos se sería de 14 a 23% de la dosis administrada, con la mayoría de la excreción urinaria ocurriendo en el plazo de 3 días. Después de las primeras 24 horas, el fármaco se excreta en la orina principalmente como daunorubicinol.
La daunorubicina es un fármaco antineoplásico que ejerce sus efectos citotóxicos/antiproliferativos mediante la interferencia con una serie de funciones bioquímicas y biológicas en las células blanco. Aunque no se ha aclarado
completamente el o los mecanismos exactos de la acción, en lo principal el fármaco parece inhibir el ADN y la síntesis del ARN dependiente del ADN formando un complejo con el ADN, vía intercalación entre los pares base y la hélice. La daunorubicina también puede interferir con las actividades de la polimerasa y topoisomerasa II, mediante la regulación de la expresión genética y reacciones de oxidación/reducción (que generan radicales libres altamente reactivos/altamente tóxicos). También se ha postulado una interacción directa entre la daunorubicina y la membrana celular produciendo alteraciones en la capa doble de la superficie celular. La daunorubicina es máximamente citotóxica durante la fase S, pero el fármaco no es específico en cuanto a ciclo o fase. También se han atribuido características antibacterianas e inmunosupresoras a daunorubicina.
REACCIONES ADVERSAS:
Sepsis/septicemia, infección; insuficiencia medular, leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia; cardiomiopatía (manifestada clínicamente por disnea, cianosis, edema periférico, hepatomegalia, ascitis, derrame pleural e ICC manifiesta); hemorragia; náuseas/vómitos, diarrea, esofagitis, mucositis/estomatitis, dolor abdominal, colitis; alopecia, eritema, erupción cutánea; fiebre, dolor, flebitis en el lugar de administración; aumento de bilirrubina sérica, de AST, de fosfatasa alcalina, ECG anormal (cambio en el intervalo ST-T del electrocardiograma, electrocardiograma QRS complejo anormal, ondas T del electrocardiograma anormales).
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
La daunorubicina se debe administrar únicamente bajo supervisión de médicos experimentados en el uso de terapia citotóxica.
Los pacientes deben recuperarse de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico anterior (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) antes de comenzar el tratamiento con daunorubicina.
Toxicidad hematológica: es necesaria una evaluación de la respuesta basada en la celularidad del estado de la médula ósea para guiar el tratamiento con daunorubicina: la mielosupresión ocurrirá en todos los pacientes a los cuales se han administrado dosis terapéuticas del fármaco. Los perfiles hematológicos se deben determinar antes y durante cada ciclo de terapia con daunorubicina, incluyendo recuentos diferenciales de glóbulos blancos (WBC): se espera citopenia marcada y requiere de supervisión cuidadosa.
Leucemia secundaria: la leucemia secundaria, con o sin una fase pre-leucémica, se ha reportado en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo daunorubicina. La leucemia secundaria es más común cuando tales fármacos se administran conjuntamente con agentes antineoplásicos perjudiciales para el ADN, en combinación con radioterapia, cuando los pacientes han sido intensivamente pre-tratados con fármacos citotóxicos, o cuando se han extendido las dosis de las antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un período de latencia de 1 a 3 años.
Función cardíaca: la cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que se puede manifestar mediante eventos precoces (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados).
Eventos tempranos (es decir, agudos): la cardiotoxicidad temprana de daunorubicina consiste principalmente en taquicardia sinusal y/o anormalidades del electrocardiograma (ECG) tales como cambios inespecíficos en el intervalo ST-T. También se han reportado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, así como bloqueo cardíaco. Estos efectos no suelen predecir el desarrollo subsiguiente de cardiotoxicidad retardada, raramente son de importancia clínica, y en general, no son una consideración para la discontinuación del tratamiento con daunorubicina.
Eventos Tardíos (es decir, retardados): la cardiotoxicidad retardada suele desarrollarse tardíamente en el curso de la terapia con daunorubicina o en el plazo de 2 a 3 meses después de terminado el tratamiento, pero también se han informado eventos más tardíos (varios meses a años después de terminado el tratamiento). La cardiomiopatía retardada se manifiesta por una reducida fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) y/o
mediante signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) tales como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, efusión pleural y ritmo galopante. La ICC de riesgo vital es la forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclina y representa la toxicidad limitante de la dosis acumulativa del fármaco.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a la daunorubicina o a cualquier otro componente del producto, otras antraciclinas o antracenedionas.
Mielosupresión persistente.
Presencia de infecciones severas.
Deterioro severo de la función hepática (Grado C según puntaje de Child-Pugh [Puntaje total 10-15]) o renal (VFG < 10 mL/min o creatinina sérica > 7.9 mg/dL).
Insuficiencia miocárdica.
Infarto al miocardio reciente.
Arritmias severas.
Tratamientos anteriores con dosis acumulativas máximas de daunorubicina, otras antraciclinas y/o antracenedionas.
INTERACCIONES:
La daunorubicina se utiliza principalmente en combinación con otros fármacos citotóxicos. Puede presentarse toxicidad aditiva especialmente con respecto a los efectos sobre la médula ósea, hematológicos y gastrointestinales. El uso del daunorubicina en la quimioterapia de combinación con otros fármacos potencialmente cardiotóxicos, así como el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos, (p. ej., bloqueadores del canal del calcio), requiere de la supervisión de la función cardíaca a través del tratamiento. Los cambios en la función hepática o renal inducida por terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o toxicidad de daunorubicina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
Como la mayoría de los otros fármacos para el cáncer, daunorubicina ha demostrado ser potencialmente teratógenica, mutágenica y carcinógenica en animales. Según los datos experimentales, el fármaco se debe considerar como causa potencial de malformaciones fetales cuando es administrado a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, aunque algunas mujeres que recibieron
daunorubicina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo han dado a luz a infantes aparentemente normales.
Como regla general, se recomienda no administrar daunorubicina a pacientes embarazadas. Si el fármaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe el fármaco, se le deberá informar el peligro potencial para el feto. Las mujeres potencialmente fértiles que deben someterse a terapia con daunorubicina deben ser informadas del peligro potencial para el feto y se les debe aconsejar evitar el embarazo durante el tratamiento. Daunorubicina solo se debe utilizar durante el embarazo si el potencial beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia:
Se desconoce si la daunorubicina se excreta en la leche materna. Como regla general, se recomienda no administrar daunorubicina a las madres que están amamantando.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
La sobredosificación aguda con daunorubicina dará lugar a mielosupresión severa (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y complicaciones cardíacas agudas. Se puede esperar que las dosis únicas muy altas de daunorubicina causen degeneración miocárdica aguda (en el plazo de 24 horas) y mielosupresión severa (en el plazo de 10-14 días). El objetivo del tratamiento deberá ser el soporte del paciente durante este período. Se han observado insuficiencias cardíacas tardías con las antraciclinas hasta 6 meses después de una sobredosis. Los pacientes deben observarse cuidadosamente: si se presentan signos de insuficiencia cardíaca, deberán tratarse de manera convencional.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: intravenosa (IV).
La daunorubicina se debe administrar a los pacientes con cáncer solo mediante inyección intravenosa (I.V.).
Dado el riesgo de necrosis tisular local severa si ocurre la extravasación del fármaco, se recomienda inyectar la daunorubicina dentro del tubo de una infusión I.V. de flujo libre de una solución de cloruro de sodio al 0.9% o de glucosa al 5%. La duración de la infusión puede variar desde 2-3 minutos hasta 30-45 minutos. No se recomienda una inyección a presión directa debido al riesgo de extravasación, la que puede ocurrir incluso en presencia de retorno sanguíneo adecuado a la aspiración de la aguja.
La dosificación de daunorubicina suele basarse en el área de superficie corporal del paciente (m2), pero en niños menores de 2 años de edad (o con un área superficial corporal de menos de 0.5 m2) se sugiere calcular la dosificación basado el peso corporal (kg) más que en el área superficial corporal.
La dosis de daunorubicina administrada por ciclo puede diferir según una serie de variables, incluyendo:
– La situación terapéutica (es decir inducción de la remisión o mantención);
– El uso como agente único o en combinación con otros fármacos citotóxicos o radioterapia;
– La edad del paciente que se tratará (niños, adultos o ancianos);
– La tolerancia del paciente.
Inducción de la remisión en pacientes adultos AML – La dosificación diaria recomendada de daunorubicina como agente único para el primer curso de inducción de la remisión en pacientes adultos AML/ALL es de 60 mg/m 2 a ser repetidos en tres días sucesivos, cada 3-4 semanas. En tratamientos de combinación estándar, la dosis diaria recomendada de daunorubicina es de 45 mg/m 2 a ser administrada en 3 días sucesivos en el primer curso de inducción y en 2 días consecutivos en los ciclos posteriores.
En los pacientes mayores (edad > 60 años) puede necesitarse la reducción de la dosificación de daunorubicina a 30 mg/m 2 en regímenes de combinación.
Inducción de la remisión en pacientes adultos con ALL: en la quimioterapia de combinación para la inducción de la remisión en leucemia aguda en adultos la dosis usual es 45 mg/m2, administrado en tres días consecutivos.
Inducción de la remisión en niños con AML/ALL – La daunorubicina se administra en tratamientos combinados en dosis que varían desde 0.5 – 1.5 mg/kg/día (25 a 45 mg/m2/día), dependiendo de la frecuencia de administración del régimen empleado.
Otras aplicaciones – Las dosis apropiadas para consolidación y/o mantención en leucemias agudas o para inducción de la remisión durante la fase blástica de CML dependerán del régimen específico empleado. En terapias de consolidación y/o mantención, probablemente las dosificaciones de daunorubicina serán más bajas que las
usadas para la inducción de la remisión.
Modificaciones de la dosis:
Disfunción hepática.
Se recomienda la reducción de la dosis en pacientes con los siguientes valores plasmáticos:
Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: ¾ de la dosis inicial recomendada.
Bilirrubina > 3 mg/dL: ½ de la dosis inicial recomendada.
La daunorubicina no debe administrarse a pacientes con deterioro hepático severo.
Disfunción renal
Si la creatinina plasmática supera 3.0 mg /dL, la dosis de daunorubicina se debe reducir a la mitad.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Almacenar entre 2 y 8° C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.