CÓDIGO ATC:
L01XE06.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica recientemente diagnosticada.
Está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, acelerada o blástica mieloide o linfoide con resistencia o intolerancia a la terapia previa (incluyendo imatinib).
También está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia (LLA Ph+) con resistencia o intolerancia a la terapia previa.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: el dasatinib se absorbe rápidamente en pacientes después de su administración oral. Las concentraciones pico se observaron entre 0.5 y 6 horas. Después de su administración oral, el aumento en la exposición media (ABCτ) es aproximadamente proporcional al incremento en la dosis variando entre 15 mg a 240 mg una vez al día. La vida media terminal general de dasatinib es aproximadamente 3 a 5 horas en pacientes.
Datos de sujetos sanos tratados con una dosis única de 100 mg de dasatinib 30 minutos después del consumo de un alimento rico en grasas, indicaron un aumento promedio de 14% en el ABC de dasatinib. El consumo de un alimento bajo en grasas 30 minutos antes de dasatinib resultó en un aumento promedio de 21% en el ABC de dasatinib. Los efectos observados de los alimentos no fueron clínicamente relevantes.
Distribución: el volumen de distribución aparente de dasatinib en los pacientes es de 2505 L, lo cual sugiere que el fármaco presenta una extensa distribución en el espacio extravascular. A concentraciones clínicamente relevantes de dasatinib la unión a proteínas plasmáticas in vitro fue de aproximadamente 96%.
Metabolismo: el dasatinib sufre un extenso metabolismo en los seres humanos mediante múltiples enzimas involucradas en la generación de metabolitos. La enzima CYP3A4 fue la principal enzima responsable del metabolismo de dasatinib. En sujetos sanos que recibieron 100 mg de dasatinib marcado con [14C], dasatinib inalterado representó 29% de la radiactividad circulante en plasma. La concentración plasmática y actividad in vitro medida indican que es improbable que los metabolitos de dasatinib desempeñen un papel importante en la farmacología observada del producto.
Eliminación: la eliminación tiene lugar preponderantemente a través de las heces principalmente como metabolitos. Luego de la administración de una dosis oral única de dasatinib marcado con [14C], aproximadamente el 89% de la dosis se eliminó en los siguientes 10 días, recuperándose el 4% y 85% de la radioactividad en la orina y en las heces, respectivamente. El dasatinib intacto recuperado en la orina y en las heces representó un 0.1% y un 19% de la dosis administrada respectivamente, recuperándose el resto de la dosis en forma de metabolitos.
REACCIONES ADVERSAS:
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: infección (incluyendo bacteriana, vírica, fúngica, no específica); frecuentes: neumonía (incluyendo bacteriana, vírica, y fúngica), infecciones/inflamación del tracto respiratorio superior, infección por virus de herpes, enterocolitis, sepsis (incluyendo casos poco frecuentes con desenlaces mortales
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: mielosupresión (incluyendo anemia, neutropenia, trombocitopenia); frecuentes: neutropenia febril; poco frecuentes: linfadenoptía, linfopenia; raras: aplasia pura de serie roja.
Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: hipersensibilidad (incluyendo eritema nodoso)
Trastornos endocrinos: poco frecuentes: hipotiroidismo; raras: hipertiroidismo, tiroiditis.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: alteraciones del apetito, hiperuricemia; poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral, deshidratación, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia; raras: diabetes mellitus.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes: depresión, insomnio; poco frecuentes: ansiedad, estado confusional, alteración de la carga emocional, disminución de la libido.
Trastornos cardíacos: frecuentes: insuficiencia cardiaca congestiva/insuficiencia cardíaca, derrame pericárdico, arritmia (incluyendo taquicardia), palpitaciones; poco frecuentes: infarto de miocardio (incluyendo desenlace mortal), electrocardiograma con intervalo QT prolongado, pericarditis, arritmia ventricular (incluyendo taquicardia ventricular), angina de pecho, cardiomegalia, electrocardiograma con onda T anormal, incremento de la troponina; raras: cor pulmonale, miocarditis, síndrome coronario agudo, parada cardiaca electrocardiograma con prolongación del intervalo PR , enfermedad arterial coronaria, pleuropericarditis; fibrilación auricular/flutter auricular.
Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes: neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareos, disgeusia, somnolencia; poco frecuentes: sangrado del SNC, síncope, temblor, amnesia, alteraciones del equilibrio; raras: accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, convulsiones, neuritis óptica, parálisis del VII par, demencia, ataxia.
Trastornos oculares: frecuentes: alteraciones visuales (incluyendo visión distorsionada, visión borrosa, y agudeza visual reducida), ojo seco; poco frecuentes: insuficiencia visual, conjuntivitis, fotofobia, incremento del lagrimeo.
Trastornos del oído y el laberinto: frecuentes: tinnitus; poco frecuentes: pérdida de audición, vértigo
Trastornos vasculares: muy frecuentes: hemorragia; frecuentes: hipertensión, rubor; poco frecuentes: hipotensión, tromboflebitis; raras: trombosis venosa profunda, embolismo, livedo reticularis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: derrame pleural, disnea; frecuentes: edema pulmonar, hipertensión pulmonar infiltración pulmonar, neumonitis, tos; poco frecuentes: hipertensión arterial pulmonar, broncoespasmo, asma; raras: embolismo pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo; No conocida: enfermedad intersticial pulmonar.
Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, vómitos, nausea, dolor abdominal; frecuentes: hemorragia gastrointestinal, colitis (incluyendo colitis neutropénica), gastritis, inflamación de la mucosa (incluyendo mucositis/estomatitis), dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento, alteraciones de la mucosa oral; poco frecuentes pancreatitis (incluyendo pancreatitis aguda),úlcera del tracto gastrointestinal superior, esofagitis, ascitis, fisura anal, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico; raras: gastroenteropatía con pérdida de proteínas, íleo, fistula anal; no conocida: hemorragia gastrointestinal mortal.
Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: hepatitis, colecistitis, colestasis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: erupción cutánea; frecuentes: alopecia, dermatitis (incluyendo eczema), prurito, acné, sequedad de la piel, urticaria, hiperhidrosis; poco frecuentes: dermatosis neutrofílica, fotosensibilidad, alteraciones de la pigmentación, paniculitis, úlcera cutánea, ampollas cutáneas, alteraciones en las uñas, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alteraciones del cabello; raras: vasculitis leucocitoclástica, fibrosis cutánea.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: dolor musculo esquelético; frecuentes: artralgia, mialgia, debilidad muscular, rigidez musculo esquelética, espasmo muscular; poco frecuentes: rabdomiolisis, osteonecrosis, inflamación muscular, tendinitis, artritis.
Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: insuficiencia renal (incluyendo fallo renal), frecuencia urinaria, proteinuria.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: edema periférico, fatiga, pirexia, edema facial; frecuentes: astenia, dolor, dolor torácico, edema generalizado, escalofríos; poco frecuentes: malestar, otros edemas superficiales; raras: alteraciones de la marcha.
Trastornos del aparto reproductor y de la mama: poco frecuentes: ginecomastia, alteraciones de la menstruación; raras: aborto.
Exploraciones complementarias: frecuentes: pérdida de peso, aumento de peso; poco frecuentes: aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre aumento de la gamma-glutamil transferasa.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
El tratamiento con dasatinib se asocia con grave trombocitopenia, neutropenia, y anemia de grados 3 o 4. Su aparición es más frecuente en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph + que en la fase crónica de la LMC. En un ensayo de optimización de dosis en pacientes LMC en fase crónica con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib, se informó de mielosupresión de grado 3 ó 4 con menos frecuencia en los pacientes tratados con 100 mg una vez al día que en los pacientes tratados con otros regímenes de dosificación.
Se deben realizar hemogramas completos semanales durante los primeros 2 meses y posteriormente cada mes, o como esté clínicamente indicado. La mielosupresión fue generalmente reversible y controlada mediante la retención temporal de dasatinib o reducción de la dosis.
CONTRAINDICACIONES:
Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a dasatinib o a cualquier otro componente.
Embarazo y lactancia.
INTERACCIONES:
El uso de concomitantes inductores potentes del CYP3A4 (dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib y debe evitarse. En caso de la coadministración de un potente inductor de CYP3A4 se debe considerar un aumento de la dosis de dasatinib. Si se aumenta la dosis de dasatinib, el paciente debe ser monitorizado cuidadosamente para evaluar el desarrollo de toxicidad.
Los inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, y el voriconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib.
Si el dasatinib debe administrarse con un inhibidor fuerte de CYP3A4 debe ser considerada .una disminución dosis. La reducción de la dosis debe ser de 20 mg al día para los pacientes tratados con dasatinib 100 mg al día. Para los pacientes que tomaban dasatinib 140 mg al día, debe ser considerada una disminución de la dosis a 40 mg al día . Si el dasatinib no se tolera tras reducir la dosis, o bien el potente inhibidor del CYP3A4 debe interrumpirse, o bien el dasatinib debe suspenderse hasta que el tratamiento con el inhibidor ha cesado. Cuando se interrumpe el fuerte inhibidor, debe permitirse un período de lavado de aproximadamente una semana antes de aumentarse la dosis de dasatinib.
El uso concomitante de dasatinib y antagonistas de la histamina tipo 2 (H2) (p. ej., famotidina), o los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) o hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio puede reducir la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la utilización de los antagonistas-H2 o inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, pueden administrarse productos con hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio hasta 2 horas antes o 2 horas después de la administración de dasatinib.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
El dasatinib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El dasatinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas acerca del posible riesgo para el feto y que deben evitar quedar embarazada. Si el dasatinib se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está siendo tratada con este fármaco, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.
Se desconoce si el dasatinib se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Dosis recomendada: la dosis inicial recomendada para la LMC en fase crónica es de 100 mg administrados por la vía oral una vez al día. La dosis inicial recomendada para la LMC en fase acelerada, la LMC en fase blástica mieloide o linfoide o la LLA Ph+ es de 140 mg administrados por la vía oral una vez al día. Las tabletas no deben ser trituradas ni cortadas, sino que deben ser tragadas enteras. Puede ser tomado con o sin alimentos, ya sea por la mañana o por la noche. El aumento o disminución de la dosis se debe ajustar de acuerdo a la respuesta y tolerancia individual.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
La experiencia con sobredosis de dasatinib en estudios clínicos se limita a casos aislados. La mayor sobredosificación ingerida que ha sido registrada fue de 280 mg al día durante 1 semana en dos pacientes; ambos desarrollaron una disminución significativa en las cuentas plaquetarias. Ya que dasatinib ha sido asociado con mielosupresión severa (ver precauciones generales, precauciones y advertencias específicas del producto, mielosupresión y reacciones adversas y secundarias), los pacientes que ingieran una dosis mayor a la recomendada deben ser monitoreados estrechamente para detectar señales de mielosupresión y deben recibir el tratamiento de soporte adecuado.
PRESENTACIONES:
Frascos con 60 tabletas de 20 mg, 50 mg o 70 mg e instructivo anexo.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.