CÓDIGO ATC:
J05AE10.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El darunavir está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1).
El darunavir está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
El darunavir puede utilizarse para proporcionar regímenes de dosis adecuados para el tratamiento de infección por VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de la edad de 12 años y con al menos 40 kg de peso corporal que no cuenten con terapia antirretroviral previa.
El darunavir puede utilizarse en pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1) y que cuenten con experiencia en terapia antirretroviral previa sin mutaciones asociadas con resistencia a darunavir y que tengan ARN (ácido ribonucleico) de VIH-1 en plasma de < 100,000 copias/mL y recuento celular CD4+ de ≥ 100 células x 106/L.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2.5-4.0 horas.
La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir sólo fue de aproximadamente 37% y ascendió a aproximadamente 82% en presencia de 100 mg de ritonavir. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (consultar la sección precauciones generales).
Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de cobicistat o dosis bajas de ritonavir es menor que cuando se administra con alimentos. Por lo tanto, las tabletas de darunavir deben tomarse con cobicistat o ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.
Distribución: el darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. El darunavir se une particularmente a la glucoproteína α1-ácida del plasma.
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo fue 88.1 ± 59.0 L (media ± DE) y aumentó a 131 ± 49.9 L (media ± DE) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.
Biotransformación: los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el darunavir experimenta principalmente un metabolismo oxidativo. El darunavir se metaboliza ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe a la sustancia activa original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir; todos ellos con actividad contra la cepa salvaje de VIH, que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir.
Eliminación: después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79.5% y 13.9% de la cantidad administrada se recuperó en las heces y en la orina respectivamente. Aproximadamente 41.2% y 7.7% de la dosis recuperada en heces y orina, respectivamente, correspondieron a darunavir intacto. La vida media de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.
REACCIONES ADVERSAS:
Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia; cefalea; diarrea, vómitos, náuseas, dolor y distensión abdominal, dispepsia, flatulencia; erupción (incluyendo macular, maculopapular, papular, eritematosa y prurítica), prurito; fatiga. Además con ritonavir: insomnio; neuropatía periférica, mareos; aumento de la amilasa sérica y ALT; astenia. Además con cobicistat: hipersensibilidad; anorexia; sueños anormales; aumento de enzimas pancreáticas y hepáticas y de creatinina en sangre; erupción generalizada, dermatitis alérgica, angioedema, urticaria; mialgia.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Asociar con cobicistat o dosis bajas de ritonavir; precaución en: pacientes ≥ 65 años (información limitada), I.H. leve/moderada; no se ha estudiado cobicistat en diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes; no iniciar el tratamiento con cobicistat como potenciador farmacocinético de darunavir en pacientes con Clcr < 70 mL/min si cualquier agente administrado de forma conjunta requiere un ajuste de la dosis en base del Clcr (p. ej., emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato, fosfato o succinato o adefovir dipovoxil); no recomendado en niños < 3 años o con p.c. < 15 kg ni asociado con cobicistat en niños de 3-11 años con p.c. < 40 kg; valorar riesgo/beneficio en embarazo y tratamiento con darunavir+ritonavir; no iniciar el tratamiento con darunavir/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo; tomar precauciones necesarias conforme a las directrices nacionales para prevenir la transmisión sexual; no utilizar en pacientes previamente tratados con TAR con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100,000 copias/mL o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 célulasx10 6/L; evaluar regularmente la respuesta virológica; suspender si aparecen signos o síntomas de erupción cutánea grave; alergia a sulfamidas; riesgo de: hepatotoxicidad (mayor con antecedentes de disfunción hepática incluyendo hepatitis activa crónica B o C, monitorizar antes y durante el tratamiento y suspenderlo en caso de causar disfunción o empeoramiento), hemorragia en hemofílicos, aumento de p.c., niveles de glucosa y lípidos en sangre aumentados, osteonecrosis (vigilar dolor, molestias y rigidez en articulaciones o dificultad para moverse), síndrome de reactivación inmune con inmunodeficiencia grave (evaluar síntoma inflamatorio y establecer tratamiento si es necesario; observada reactivación de herpes simplex y zóster), trastornos autoinmunes (p. ej. enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); en tratamiento concomitante con efavirenz usar 600 mg de darunavir + 100 mg de ritonavir 2 veces/día (riesgo de Cmín. subóptima con darunavir potenciado).
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad; I.H. grave (Child-Pugh Clase C); aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat: concomitancia con lopinavir/ritonavir, inductores potentes del CYP3A, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen hierba de San Juan; aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir: concomitancia con inductores potentes de CYP3A (carbamazepina, fenobarbital y fenitoína); asociación con fármacos cuya eliminación dependa de CYP3A y una concentración elevada cause efectos graves y/o mortales: alfuzosina, amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina, astemizol, terfenadina, colchicina en I.R. o I.H., derivados del cornezuelo de centeno (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina), elbasvir/grazoprevir, cisaprida, dapoxetina, domperidona, naloxegol, lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol, triazolam, midazolam oral, sildenafilo en tratamiento de HTA pulmonar, avanafilo, simvastatina, lovastatina, lomitapida, dabigatrán, ticagrelor.
INTERACCIONES:
Véase contraindicaciones, además:
Espaciar administración de: didanosina (en ayunas, 1 h antes o 2 h después).
Aumenta exposición a: tenofovir disoproxil, abacavir, emtricitabina, lamivudina, estavudina, zidovudina junto con cobicistat (controlar función renal); efavirenz (control de toxicidad del SNC); maraviroc (usar dosis 150 mg 2 veces/día); digoxina (iniciar con mín. dosis y ajustar); claritromicina (precaución); artemeter/lumefantrina (precaución); ciclosporina, tacrolimús y sirolimús (controlar dosis).
Ajustar dosis de: emtricitabina/tenofovir alafenamida (200/10 mg/día); indinavir (600 mg 2 veces/día); metformina administrado de forma conjunta con cobicistat; rifabutina administardo con ritonavir; perfenazina, risperidona, tioridazina; carvedilol, metoprolol, timolol; atorvastatina y pravastatina (iniciar con 10 mg/día y con dosis mín. posible respectivamente, y aumentar hasta efecto clínico, monitorizar seguridad); rosuvastatina (iniciar con dosis mín., ajustar gradualmente y monitorizar seguridad).
No recomendado con: efavirenz, etravirina, nevirapina, atazanavir, indinavir o saquinavir cuando se administren con cobicistat; apixabán, edoxabán, rivaroxabán; rifapentina; rifabutina (con cobicistat); everolimús, irinotecán; bosentán administrado de forma conjunta con cobicistat; glecaprevir/pibrentasvir; tadalafilo en tratamiento de HTA pulmonar.
AUC y Cmín. disminuida por: saquinavir, no se recomienda.
Precaución con: alfentanilo (ajuste de dosis y posible riesgo de depresión respiratoria prolongada o retardada); disopiramida, flecainida, lidocaína (sistémica), mexiletina, propafenona (controlar concentración terapéutica); dasatinib, nilotinib, vinblastina, vincristina; dexametasona(por vía sitémica); en tratamiento de disfunción eréctil con sildenafilo (máx. 25 mg/48 h), vardenafilo (máx. 2,5 mg/72 h) y tadalafilo (máx. 10 mg/72 h); buspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem (vigilancia clínica y reducir dosis); midazolam parenteral (considerar ajuste de dosis, supervisión clínica minuciosa en UCI o similar); fesoterodina o solifenacina (monitorizar reacciones adversas y reducir dosis en caso necesario).
Controlar: INR con warfarina; efectos terapéuticos y adversos con amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo; toxicidad opiácea con buprenorfina.
Vigilancia clínica con: clonazepam; amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina, trazodona; fentanilo, oxicodona, tramadol.
Disminuye AUC y Cmín. de: paroxetina y sertralina (ajustar dosis según respuesta antidepresiva); metadona (monitorizar y ajustar tratamiento de mantenimiento); drospinerona + etinilestradiol o etinilestradiol + noretindrona (usar método anticonceptivo alternativo o adicional y control clínico de estrógenos en THS).
Valorar riesgo/beneficio con: voriconazol.
Precaución y monitorización clínica con: fluconazol, isavuconazol, itraconazol (dosis máx. 200 mg/día), posaconazol.
Posible aumento de concentraciones plasmáticas con: clotrimazol.
Reducir dosis o interrumpir el tratamiento con: colchicina en pacientes con función renal normal.
Riesgo de síndrome de Cushing y supresión suprarrenal con: corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales), valorar riesgo/beneficio.
Posible aumento de exposición de: bosentán (controlar tolerabilidad en asociación con ritonavir); salmeterol (aumenta riesgo de efectos adversos cardiovasculares).
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Dosis: según prescripción médica.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Existe experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3,200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1,600 mg de la formulación en tableta de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.
No hay un antídoto específico para la sobredosis con darunavir. El tratamiento de la sobredosis con darunavir consiste en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente.
Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas de la sustancia activa.
PRESENTACIÓN:
Caja de cartón con frasco con 60 tabletas de 400 mg o 600 mg e instructivo anexo.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.