INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Los síntomas de la vejiga hiperactiva incluyen: urgencia, incontinencia urinaria de urgencia y poliaquiuria.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: una vez que se ha alcanzado el estado estacionario, la biodisponibilidad media estimada de la darifenacina administrada por vía oral es de 15% con los comprimidos de 7.5 mg y de 19% con los de 15 mg. La darifenacina se absorbe completamente (> 98%) después de la administración por vía oral, aunque la biodisponibilidad por esa vía se ve limitada por el metabolismo de primer paso hepático (véase metabolismo). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas siete horas después de la administración de los comprimidos de liberación prolongada, y las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario, hacia el sexto día de la administración. En el estado estacionario, las fluctuaciones de máximo a mínimo de las concentraciones de darifenacina son pequeñas (0.87 con la dosis de 7.5 mg y 0.76 con la dosis de 15 mg), de modo que las concentraciones plasmáticas terapéuticas se mantienen durante el intervalo de administración. Los alimentos no modifican la farmacocinética de darifenacina durante la administración repetida de comprimidos de liberación prolongada.
Distribución: la darifenacina es una base lipofílica y se halla unida en 98% a proteínas plasmáticas (principalmente a la glucoproteína ácida alfa 1). Se ha calculado que el volumen de distribución en el estado estacionario (VSS) es de unos 163 litros.
A juzgar por las concentraciones del fármaco libre en el líquido cefalorraquídeo y el plasma de los animales, la penetración de darifenacina por la barrera hematoencefálica es insignificante.
Metabolismo: la darifenacina se metaboliza extensamente en el hígado tras la administración oral.
Excreción: después de la administración de una dosis oral de 14C-darifenacina en solución a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada consistió en darifenacina inalterada (3%). Se estima que la depuración de darifenacina es de 40 litros/hora en los metabolizadores rápidos y de 32 litros/hora en los metabolizadores lentos. La vida media de eliminación del fármaco tras su administración repetida es de aproximadamente 13 a 19 horas.
La darifenazina es un antagonista competitivo del receptor muscarinico. Los receptores muscarínicos desempeñan un papel importante en varias funciones importantes mediadas colinergicamenta, incluyendo las contracciones del músculo liso de la vejiga urinaria y el estímulo de la secreción salival.
REACCIONES ADVERSAS:
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La seguridad de darifenazina se evaluó en ensayos clínicos controlados en un total de 8,830 pacientes, 6,001 de los cuales fueron tratados con darifenazina. De este total, 1,069 pacientes participaron en estudios aleatorizados, controlados con placebo (estudios 1, 2 y 3) de eficacia y seguridad de dosis fijas de tres y 12 semanas. De este total, 337 y 334 pacientes recibieron darifenazina 7.5 mg diariamente y 15 mg al día, respectivamente. En todos los ensayos a largo plazo combinados, 1,216 y 672 pacientes recibieron tratamiento con darifenazina durante al menos 24 y 52 semanas, respectivamente.
En los estudios 1, 2 y 3 combinados, las reacciones adversas graves a darifenazina fueron la retención urinaria y el estreñimiento.
En los estudios 1, 2 y 3 combinados, la boca seca que llevó a la interrupción del estudio se produjo en 0%, 0.9%, y 0% de los pacientes tratados con darifenazina 7.5 mg diarios, darifenazina 15 mg diarios y placebo, respectivamente. El estreñimiento que llevó a la interrupción del estudio se produjo en 0.6%, 1.2% y 0.3% de los pacientes tratados con darifenazina 7.5 mg diariamente, darifenazina 15 mg al día y placebo, respectivamente.
En estos estudios, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron sequedad de boca y estreñimiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves o moderadas en severidad y la mayoría ocurrieron durante las dos primeras semanas de tratamiento.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
La darifenazina debe administrarse con precaución a los pacientes con obstrucción clínicamente significativa de la salida de la vejiga debido al riesgo de retención urinaria. Igualmente, la darifenazina se debe administrar con precaución a los pacientes con trastornos obstructivos gastrointestinales debido al riesgo de retención gástrica. La darifenazina, al igual que otros fármacos anticolinérgicos, puede disminuir la motilidad gastrointestinal y debe utilizarse con precaución en pacientes con afecciones como estreñimiento severo, colitis ulcerosa y miastenia gravis.
La darifenazina se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben tratamiento para el glaucoma de ángulo estrecho y sólo cuando los beneficios potenciales superan los riesgos.
Se han descrito angioedema de la cara, de los labios, de la lengua y/o de la laringe con la darifenazina. En algunos casos, se produjo angioedema después de la primera dosis. El angioedema asociado con la hinchazón de las vías respiratorias superiores puede ser potencialmente mortal. Si se produce la afectación de la lengua, la hipofaringe o la laringe, se debe interrumpir rápidamente la darifenazina y se debe proporcionar una terapia adecuada y/o las medidas necesarias para garantizar una vía aérea.
La darifenazina se asocia con efectos anticolinérgicos sobre el sistema nervioso central (SNC) Se ha observado una variedad de efectos anticolinérgicos sobre el CNS, incluyendo dolor de cabeza, confusión, alucinaciones y somnolencia. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de efectos anticolinérgicos sobre SNC, particularmente después de comenzar el tratamiento o aumentar la dosis. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta que sepan cómo los afecta la darifenazina. Si un paciente experimenta efectos anticolinérgicos sobre el SNC, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco.
La dosis diaria de darifenazina no debe exceder 7.5 mg para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). La darifenazina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.
CONTRAINDICACIONES:
Está contraindicado en pacientes con:
• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Retención urinaria.
• Retención gástrica.
• Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.
INTERACCIONES:
El metabolismo de la darifenazina está mediado principalmente por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Por lo tanto, los inductores de CYP3A4 o inhibidores de cualquiera de estas enzimas pueden alterar la farmacocinética de darifenazina.
En un estudio de interacción farmacológica, cuando se administró una dosis de 7.5 mg una vez al día de darifenazina al llegar al estado estacionario se administró el potente inhibidor de CYP3A4 ketoconazol 400 mg, la media de la Cmax. darifenazina aumentó a 11.2 ng/mL para metabolizadores rápidos (n = 10) y 55.4 ng/mL para los metabolizadores lentos (n = 1). El AUC medio aumentó a 143 y 939 ng • h/mL respectivamente. Cuando se administró una dosis diaria de 15 mg de darifenazina con ketoconazol, la Cmax. media de darifenazina aumentó a 67.6 ng/mL y 58.9 ng/mL para los metabolizadores rápidos (n = 3) y lentos (n = 1), respectivamente. El AUC medio aumentó a 1110 y 931 ng • h/mL respectivamente.
La Cmáx. media y el AUC de la darifenazina después de 30 mg una vez al día en estado estacionario fueron 128% y 95% más alto, respectivamente, en presencia de un inhibidor moderado de CYP3A4, la eritromicina. La administración concomitante de fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4 y una dosis de darifenazina 30 mg una vez al día en el estado estacionario aumentó la darifenazina Cmax. y el AUC en un 88% y un 84%, respectivamente.
La Cmáx. media y el AUC de la darifenazina después de 30 mg una vez al día en estado estacionario fueron 42% y 34% más alto, respectivamente, en presencia de cimetidina, un inhibidor enzimático mixto del CYP P450.
La exposición a darifenazina después de 30 mg una vez al día en estado estacionario fue 33% más alta en presencia del potente inhibidor de la CYP2D6, la paroxetina 20 mg.
Estudios in vitro: basados en estudios microsómicos in vitro, no se espera que la darifenazina inhiba el CYP1A2 o el CYP2C9 a concentraciones clínicamente relevantes.
La Cmáx. media y el AUC de la imipramina, un sustrato del CYP2D6, aumentaron en 57% y 70%, respectivamente, en presencia de darifenazina 30 mg una vez al día. La Cmáx. medio y el AUC de desipramina, el metabolito activo de la imipramina, se incrementaron en un 260%.
La darifenazina (30 mg diarios) administrada conjuntamente con una dosis oral única de midazolam 7.5 mg resultó en un aumento del 17% en la exposición al midazolam.
La darifenazina (10 mg tres veces al día) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de un anticonceptivo oral combinado que contenía levonorgestrel (0.15 mg) y etinil estradiol (0.03 mg).
La darifenazina no tuvo un efecto significativo sobre el tiempo de protrombina cuando una dosis única de warfarina 30 mg se administró conjuntamente con darifenazina (30 mg diarios) en estado estacionario.
La darifenazina (30 mg diarios) administrada conjuntamente con digoxina (0.25 mg) en estado estacionario resultó en un aumento del 16% en la exposición a la digoxina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Uso en el embarazo: no se han realizado estudios con darifenacina en mujeres embarazadas. La darifenacina debe utilizarse durante el embarazo únicamente si los beneficios para la madre justifican los posibles riesgos fetales (véase precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
Uso en la lactancia: la darifenacina se excreta en la leche de la rata. No se sabe si la darifenacina pasa a la leche humana; por consiguiente, debe tenerse cautela a la hora de administrar darifenacina durante la lactancia.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos: la dosis inicial recomendada es de 7.5 mg diarios. En aquellos pacientes que necesiten un mayor alivio de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 15 mg diarios, incluso a las dos semanas de haber comenzado el tratamiento y según la respuesta de cada individuo.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Las sobredosis de darifenacina pueden tener intensos efectos anticolinérgicos y deben tratarse en consecuencia. El objetivo del tratamiento debe consistir en neutralizar los síntomas anticolinérgicos bajo una cuidadosa supervisión médica. Los fármacos como la fisostigmina pueden contribuir a neutralizar esos síntomas.
PRESENTACIONES:
Caja con 7, 14, 28, 56 ó 98 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.