CÓDIGO ATC:
L01AA02.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Se ha utilizado para tratar linfomas no hodgkinianos, la macroglobulinemia de Waldeström, la policitemia vera y el cáncer de ovario. También se ha empleado como agente inmunosupresor para varias enfermedades autoinmunes y de origen inflamatorio como el síndrome nefrótico. Actualmente su uso principal es el tratamiento de la leucemia linfática crónica. Es bien tolerado por la mayor parte de los pacientes, sin embargo ha sido reemplazado por otros fármacos como la fludarabina en pacientes jóvenes.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
En un estudio de 12 pacientes a quienes se administró clorambucilo oral a razón de 0.2 mg/kg de peso, la concentración plasmática máxima (492 ± 160 ng/mL) se alcanzó entre 0.25 y 2 hrs. después de la administración. El promedio de la vida media de eliminación fue de 1.3 ± 0.5 hrs.
Después de la administración oral de clorambucilo C14, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 40 a 70 minutos después.
El clorambucilo desaparece del plasma con una vida media terminal de 1.5 hrs y la excreción urinaria es baja. Un alto nivel de radiactividad urinaria por el clorambucilo C14, después de su administración oral o intravenosa, indica que el fármaco es bien absorbido después de la administración oral.
El metabolismo del clorambucilo en el hombre parece ser similar al observado en animales de laboratorio incluyendo la S-oxidación de la cadena lateral del ácido butírico. El principal metabolito del clorambucilo es el ácido bis-2-cloretil-2(4-aminofenil) acético (mostaza del ácido fenilacético PAAM en inglés). En un estudio de 12 pacientes a quienes se administró clorambucilo, a la dosis promedio de 0.2 mg/kg, la concentración plasmática máxima se presentó de 1-3 hrs después de la administración de clorambucilo. La vida media de eliminación fue de 1.8 ± 0.4 hrs. La importante contribución del PAAM a la actividad alquilante de la droga fue evidente, ya que el área bajo la curva (ABC) del PAAM fue aproximadamente 1.33 veces mayor que el ABC del clorambucilo.
El clorambucilo es un derivado aromático de la mostaza nitrogenada que actúa como agente alquilante bifuncional. La alquilación se realiza mediante la formación de un radical etilenamonio altamente reactivo. Un posible mecanismo de acción es mediante la unión cruzada del derivado etilenamonio entre las dos fracciones helicoidales del DNA con el subsecuente bloqueo de la replicación.
REACCIONES ADVERSAS:
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos):
Comunes: neoplasias hematológicas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), particularmente después de un tratamiento a largo plazo.
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:
Muy comunes: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o depresión medular.
Común: anemia.
Muy raro: insuficiencia medular irreversible.
Trastornos del sistema inmune:
No común: exantema.
Raros: reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico, posteriores a la dosificación inicial o subsiguiente. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (véase Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo).
En raras ocasiones, se han comunicado casos de exantemas que progresan a padecimientos graves, con inclusión del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Trastornos del sistema nervioso:
Común: crisis epilépticas en niños con síndrome nefrótico.
Raros: crisis epilépticas, focales o generalizadas, o ambos tipos, en niños y adultos que reciben dosis diarias terapéuticas o regímenes de dosificación elevados e intermitentes del clorambucilo.
Muy raros: trastornos de movimiento, con inclusión de temblores, contracturas y mioclonía en ausencia de convulsiones. Neuropatía periférica.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Muy raros: fibrosis pulmonar intersticial, neumonía intersticial.
En ocasiones, se han comunicado casos de fibrosis pulmonar intersticial severa en pacientes con leucemia linfocítica crónica que se encuentran bajo terapia a largo plazo con clorambucilo.
Trastornos gastrointestinales:
Comunes: alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómito, diarrea y úlceras bucales.
Trastornos hepatobiliares:
Raros: hepatotoxicidad, ictericia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
No común: exantema.
Raro: reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico, posteriores a la dosificación inicial o subsiguiente.
Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica:
En raras ocasiones, se ha comunicado que los casos de exantema progresan a padecimientos graves, con inclusión del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Trastornos renales y urinarios:
Muy raro: cistitis estéril.
Trastornos generales y en el sitio de administración:
Raro: fiebre medicamentosa.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
El clorambucilo es un agente citotóxico muy activo y sólo debe ser administrado por médicos especialistas con experiencia en su administración.
Las inmunizaciones con microorganismos vivos tienen el potencial de causar infección en pacientes inmunocomprometidos, por lo tanto, no se recomienda este tipo de inmunizaciones en los pacientes tratados con clorambucilo.
No es necesario interrumpir el tratamiento cuando se presentan los primeros signos de descenso de los neutrófilos, sin embargo, es importante tener presente que esta disminución continuará hasta por 10 días o más después de la última dosis.
No se debe administrar clorambucilo a pacientes que han recibido recientemente radioterapia u otros agentes citotóxicos.
Cuando la infiltración linfocítica de la médula ósea está presente o la médula ósea es hipoplásica, la dosis diaria no debe ser superior a 0.1 mg/kg.
Los niños con síndrome nefrótico, los pacientes con ciclos de dosis elevadas y los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas, deben ser monitoreados por el mayor riesgo de desarrollar crisis convulsivas.
CONTRAINDICACIONES:
Por la gravedad de los padecimientos en los que está indicado, no existen contraindicaciones absolutas.
INTERACCIONES:
Estudios en animales indican que los pacientes bajo tratamiento con fenilbutazona pueden requerir reducción de las dosis recomendadas de clorambucilo por el riesgo de incrementar la toxicidad de este último.
No se recomiendan las vacunaciones con microorganismos vivos en individuos inmunodeficientes.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: el uso de clorambucilo debe evitarse, en lo posible, durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En caso de requerirse su uso, deberá valorarse el beneficio esperado para la madre sobre el riesgo potencial para el producto.
Lactancia: no se recomienda que las pacientes que estén recibiendo clorambucilo proporcionen alimentación al seno materno.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Signos y síntomas: el principal efecto de la sobredosis de clorambucilo ha sido pancitopenia reversible; también se ha reportado toxicidad neurológica, que varía desde agitación y ataxia hasta ataques múltiples de gran mal.
Tratamiento: como no existe antídoto conocido, debe vigilarse estrechamente el recuento sanguíneo e instaurarse medidas generales de apoyo junto con transfusiones sanguíneas, si fuese necesario.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Las tabletas no deberán fraccionarse. Siempre que la cubierta externa de la tableta esté intacta, no hay ningún riesgo en el manejo de clorambucilo tabletas.
• Adultos
Enfermedad de Hodgkin:
Al utilizarse como agente único, una posología adecuada es de 0.2 mg/kg/día durante 4-8 semanas.
Por lo general, el clorambucilo se utiliza en tratamientos combinados y se han empleado diversos regímenes. El clorambucilo también puede usarse como una alternativa de la mostaza nitrogenada, con una menor toxicidad, pero con resultados terapéuticos semejantes.
• Niños:
El clorambucilo puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en niños. Las dosis son semejantes a las empleadas en adultos.
Linfoma no Hodgkin:
• Adultos:
Como monofármaco, la posología habitual inicial es de 0.1-0.2 mg/kg/día durante 4-8 semanas, seguida de una terapia de mantenimiento, que consiste ya sea en una dosis diaria reducida o en ciclos de tratamiento intermitentes.
El clorambucilo es útil en el tratamiento de los pacientes con linfoma linfocítico difuso avanzado y en pacientes con recaída después de la radioterapia.
No existe una diferencia significativa entre la respuesta global obtenida con el clorambucilo como agente único y con la quimioterapia combinada en los pacientes con linfoma linfocítico avanzado del tipo no Hodgkin.
• Niños:
El clorambucilo puede usarse en el tratamiento de linfomas no Hodgkin en niños. Las dosis son semejantes a las empleadas en adultos.
Leucemia linfocítica crónica:
• Adultos:
El tratamiento con clorambucilo se inicia una vez que el paciente ha desarrollado la sintomatología o la evidencia de daño de la función de la médula ósea (sin llegar a la insuficiencia de la médula ósea), mediante el conteo celular en sangre periférica.
Inicialmente, se administra en dosis de 0.15 mg/kg/día hasta que el recuento total de leucocitos haya disminuido hasta 10,000 por µL. Posteriormente, puede re-iniciarse un segundo ciclo, cuatro semanas después de terminada el primero y continuarse con una posología de 0.1 mg/kg/día.
En algunos pacientes, generalmente después de 2 años de tratamiento, el recuento leucocitario en sangre baja a niveles normales. El bazo y los nódulos linfáticos se reducen a un tamaño prácticamente impalpable y la proporción de linfocitos en la médula ósea disminuye a menos del 20%.
Los pacientes con insuficiencia evidente de la médula ósea deben ser tratados en primer término con prednisolona y es necesario contar con la evidencia de regeneración medular antes de iniciar el tratamiento con clorambucilo.
Los regímenes intermitentes de tratamiento con dosis elevadas de clorambucilo han sido comparados con la administración diaria del medicamento sin que se hayan presentado diferencias en la respuesta terapéutica o en la frecuencia de los efectos indeseables en ambos grupos de tratamiento.
Macroglobulinemia de Waldenström:
• Adultos:
El clorambucilo es el tratamiento de elección en estos casos.
Se recomiendan dosis iniciales diarias de 6-12 mg hasta que se produzca leucopenia, seguidas por dosis diarias de 2-8 mg en forma indefinida.
PRESENTACIÓN:
Caja conteniendo 1 frasco de 25 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.