INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Tratamiento de pacientes pediátricos de 1 a 21 años de edad con LLA en recaída o refractaria con al menos dos regímenes de tratamiento previos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La farmacocinética de la clofarabina se estudió en 40 pacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivante o refractaria. Se incluyó a los pacientes en un estudio de eficacia y seguridad de fase I (n=12) o en dos estudios de eficacia y seguridad de fase II (n=14/n=14) y se les administraron dosis múltiples de clofarabina mediante perfusión intravenosa.
La infusión intravenosa de 52 mg/m2 de clofarabina generó una exposición equivalente en pacientes con un amplio intervalo de superficie corporal. Sin embargo, la Cmáx. es inversamente proporcional al pesó del paciente, por lo que en los niños pequeños la Cmáx. alcanzada al final de la perfusión puede ser mayor que la obtenida en un típico niño de 40 Kg al que se le haya administrado la misma dosis de clofarabina por m2. Por consiguiente, se debe considerar el uso de tiempos más prolongados de perfusión en los niños de peso < 20 Kg.
La eliminación de la clofarabina tiene lugar a través de una combinación de excreción renal y de excreción extrarrenal. Alrededor del 60% de la dosis se excreta sin cambios por la orina en un plazo de 24 horas. Las tasas de aclaramiento de la clofarabina parecen ser mucho mayores que las tasas de filtración glomerular, lo que sugiere que tanto la filtración como la secreción tubular actúan como mecanismos de eliminación renal. No obstante, dado que no existe un metabolismo detectable de la clofarabina por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), las vías de eliminación extrarrenal siguen sin conocerse.
No se observaron diferencias manifiestas en la farmacocinética del fármaco entre los pacientes con LLA y con LMA ni entre varones y mujeres.
No se ha establecido ninguna relación entre la exposición a la clofarabina o a la clofarabina trifosfato y la eficacia o la toxicidad en esta población.
Mecanismo de acción:
La clofarabina es un antimetabolito análogo de nucleósido purínico. Se cree que su actividad antitumoral se debe a 3 mecanismos:
– Inhibición de la ADN polimerasa α, que da lugar a una terminación de la elongación de la cadena de ADN y/o de la síntesis / reparación del ADN.
– Inhibición de la ribonucleósido reductasa, con la consiguiente disminución de los depósitos celulares de desoxinucleótido trifosfato (dNTP).
– Ruptura de la integridad de la membrana mitocondrial, con liberación de citocromo C y de otros factores proapoptóticos que llevan a la muerte programada de la célula, incluso de los linfocitos no proliferativos.
La clofarabina tiene que difundir o ser transportada primero a las células diana, donde las cinasas intracelulares la fosforilan secuencialmente a sus formas mono y difosfato y, finalmente, al conjugado activo, clofarabina 5’-trifosfato. La clofarabina presenta una elevada afinidad por una de las enzimas activadoras de fosforilación, la desoxicitidina cinasa, que incluso supera a la de su sustrato natural, la desoxicitidina.
Además, la clofarabina presenta una mayor resistencia a la degradación celular por parte de la adenosina desaminasa y una menor susceptibilidad a la escisión fosforo lítica que otros principios activos de su clase, mientras que la afinidad de la clofarabina trifosfato por la ADN polimerasa α y por la ribonucleótido reductasa es similar o superior a la de la desoxiadenosina trifosfato.
Los estudios in vitro han demostrado que la clofarabina inhibe el crecimiento celular y que es citotóxica para diversas líneas celulares rápidamente proliferativas, tanto hematológicas como de tumores sólidos. También ha mostrado ser activa frente a macrófagos y linfocitos quiescentes. Además, la clofarabina retrasó el crecimiento tumoral y, en algunos casos, provocó la regresión del tumor en una serie de injertos tumorales humanos y murinos implantados en ratones.
REACCIONES ADVERSAS:
Shock séptico, sepsis, bacteriemia, neumonía, herpes zóster, herpes simplex, candidiasis oral; s. de lisis tumoral; neutropenia febril, neutropenia; hipersensibilidad; anorexia, disminución del apetito, deshidratación; ansiedad, agitación, inquietud, cambios en el estado mental; cefalea, somnolencia, neuropatía periférica, parestesias, mareo, temblor; pérdida de audición; derrame pericárdico, taquicardia; rubefacción, hipotensión, s. de extravasación capilar, hematomas; dificultad respiratoria, epistaxis, disnea, taquipnea, tos; vómitos, náuseas, diarrea, hemorragias orales, hemorragias gingivales, hematemesis, dolor abdominal, estomatitis, dolor en la parte alta del abdomen, proctalgia, úlceras orales; hiperbilirrubinemia, ictericia, enf. venooclusiva, aumento de ALT y de AST, fallo hepático; cansancio, pirexia, inflamación mucosa, fallo multiorgánico, s. de respuesta inflamatoria sistémica, dolor, escalofríos, irritabilidad, edema, edema periférico, sensación de calor, sensación anormal; s. de eritrodisestesia palmoplantar, prurito, exantema maculopapular, petequias, eritema, exantema pruriginoso, exfoliación de la piel, exantema generalizado, alopecia, hiperpigmentación cutánea, eritema generalizado, exantema eritematoso, sequedad de piel, aumento de sudoración; dolor en las extremidades, mialgias, dolor óseo, dolor en la pared torácica, artralgias, dolor de cuello y espalda; hematuria, fallo renal, fallo renal agudo; pérdida de peso; contusión.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
La clofarabina deberá administrarse bajo la supervisión de un médico especializado en el uso de tratamientos antineoplásicos.
La clofarabina es un antineoplásico muy potente que presenta reacciones hematológicas y no hematológicas severas. Por ello es preciso controlar los siguientes parámetros en los pacientes que se encuentren recibiendo tratamiento con clofarabina:
– Recuentos sanguíneos completos y recuentos plaquetarios completos con regularidad y con mayor frecuencia en aquellos pacientes que desarrollen citopenias.
– Control de la función hepática y renal antes de y durante el periodo de tratamiento activo y después de la terapia. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con clofarabina en caso de que se produzca un incremento sustancial de los niveles de creatinina o de bilirrubina.
– Vigilancia del estado respiratorio, la presión arterial, el equilibrio hídrico y el peso durante todo el periodo de 5 días de administración del fármaco e inmediatamente después del mismo.
Debe preverse la depresión de la médula ósea. Esta es normalmente reversible y parece que depende de la dosis. En pacientes tratados con clofarabina se ha observado depresión grave de la médula ósea, que incluye neutropenia, anemia y trombocitopenia. Asimismo, al inicio del tratamiento, la mayoría de los pacientes que participaron en estudios clínicos presentaron alteración hematológica como manifestación de la leucemia.
Debido a las condiciones de inmunodepresión preexistente de estos pacientes y a la neutropenia prolongada que puede aparecer como resultado del tratamiento con clofarabina, los pacientes presentan un aumento del riesgo de infecciones oportunistas graves, como sepsis grave con resultado potencialmente mortal.
Debe controlarse en los pacientes los signos y síntomas de infección y tratarse inmediatamente.
Se ha descrito la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neutropénica y la colitis por C. difficile, durante el tratamiento con clofarabina. Esto se produjo con más frecuencia en los 30 días siguientes al tratamiento y en el contexto de poliquimioterapia.
La administración de clofarabina da lugar a una reducción rápida de las células leucémicas periféricas.
Se debe evaluar y monitorizar a los pacientes en tratamiento con clofarabina a fin de detectar los signos y síntomas indicativos de un posible síndrome de lisis tumoral y de liberación de citocinas (p. ej., taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar), que pudiera evolucionar hacia un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), síndrome de extravasación capilar y/o hacia una disfunción orgánica.
– Debe considerarse la administración profiláctica de alopurinol si se prevé hiperuricemia (lisis tumoral).
– Los pacientes deben recibir líquidos por vía intravenosa durante el periodo de 5 días de administración de clofarabina para reducir los efectos de la lisis tumoral y otros acontecimientos.
– El uso de esteroides profilácticos (p. ej., 100 mg/m2 de hidrocortisona los días 1 a 3) puede ser beneficioso para prevenir los signos o síntomas del SRIS o de la extravasación capilar.
En caso de que el paciente muestre signos o síntomas tempranos de un SRIS, síndrome de extravasación capilar o de una disfunción orgánica marcada, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con clofarabina e iniciar las medidas de apoyo pertinentes.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a la clofarabina o a alguno de sus excipientes.
Pacientes con insuficiencia renal grave o con deterioro de la función hepática.
Se debe interrumpir la lactancia antes, durante y después del tratamiento con clofarabina. No se use durante el embarazo.
INTERACCIONES:
No se han realizado estudios formales de interacciones con clofarabina hasta la fecha. No obstante, no se conoce ninguna interacción clínicamente significativa de la clofarabina con otros medicamentos o pruebas de laboratorio.
No existe un metabolismo detectable del fármaco por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, es improbable que interaccione con aquellos principios activos capaces de inducir o inhibir las enzimas del citocromo P450. Además, es improbable que la clofarabina produzca una inhibición de cualquiera de las 5 principales isoformas humanas del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) o una inducción de 2 de estas isoformas (1A2 y 3A4) a las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras una infusión intravenosa de 52 mg/m2/día. Por consiguiente, no es de esperar que afecte al metabolismo de aquellos principios activos que se sabe son sustratos de estas enzimas.
La clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Por ello, se debe evitar el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales, así como de aquellos que se eliminen mediante secreción tubular, como AINEs, anfotericina B, metotrexato, aminoglucósidos, derivados del platino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir y valganciclovir, especialmente durante el periodo de administración de 5 días del fármaco.
El hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a sus efectos tóxicos. Por ello, se debe evitar siempre que sea posible el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos.
Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a aquellos pacientes que estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la presión arterial o la función cardiaca.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Anticoncepción en hombres y mujeres: las mujeres en etapa o edad fértil y los varones sexualmente activos tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento.
Embarazo: no se dispone de datos sobre el uso de clofarabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida teratogenicidad. La clofarabina puede provocar graves defectos natales si se administra durante el embarazo. Por ello, no debería utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, excepto si fuese claramente necesario (es decir, sólo cuando el beneficio potencial para la madre sea mayor que el riesgo al que se expone al feto). Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con clofarabina, es preciso explicarle los posibles riesgos para el feto.
Lactancia: no se sabe si clofarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se ha estudiado la excreción de clofarabina a través de la leche en los animales. No obstante, debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes, la paciente debe dejar de amamantar al bebé antes, durante y después del tratamiento con clofarabina.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis recomendada: la clofarabina debería filtrarse mediante un filtro de 0,2 μm para jeringa estéril y luego diluirse con dextrosa al 5%, ó cloruro de sodio al 0,9%, antes de la infusión intravenosa (I.V.) hasta lograr una concentración final de entre 0.15 mg/mL y 0.4 mg/mL. La solución resultante puede almacenarse a temperatura ambiente pero debe emplearse dentro de las 24 horas de preparado.
Población adulta: en la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia del tratamiento con clofarabina en los pacientes adultos, mayores de 21 años.
Población pediátrica: la dosis recomendada en monoterapia es de 52 mg/m2 de superficie corporal al día, administrados mediante perfusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas, durante 5 días consecutivos. El área de superficie corporal se debe calcular utilizando el peso y la estatura reales del paciente antes del inicio de cada ciclo. Los ciclos de tratamiento se deben repetir cada 2 a 6 semanas (contando a partir del día de inicio del ciclo previo) tras la recuperación de la hematopoyesis normal (es decir, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0.75 x 109/L) y de la función orgánica basal. Puede ser necesario disminuir la dosis un 25% en aquellos pacientes que presenten efectos tóxicos significativos. En la actualidad, existe poca experiencia con respecto al tratamiento de pacientes con más de 3 ciclos terapéuticos. La mayoría de los pacientes que responden a clofarabina presentan una respuesta tras la administración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento. Por consiguiente, es preciso que el médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos de tratamiento.
Niños (de peso < 20 kg): se debe considerar un tiempo de perfusión > 2 horas para ayudar a reducir los síntomas de ansiedad e irritabilidad y a fin de evitar concentraciones máximas, excesivamente elevadas, de clofarabina.
Niños (< 1 año de edad): no existen datos sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia de clofarabina en lactantes. Por lo tanto, todavía no se han establecido las recomendaciones relativas a las pautas de dosificación seguras y eficaces en estos pacientes (< 1 año).
Pacientes con insuficiencia renal: los datos limitados disponibles indican que la clofarabina se puede acumular en pacientes con un aclaramiento de creatinina disminuido. La clofarabina está contraindicada en los pacientes con insuficiencia renal grave y dicho fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal de grado leve. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 – < 60 mL/min) requieren una reducción del 50% de la dosis.
Pacientes con deterioro de la función hepática: no hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1.5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos. Por consiguiente, el uso de clofarabina está contraindicado en los pacientes con deterioro grave de la función hepática y dicho fármaco se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a moderado de la función hepática.
Reducción de la dosis en los pacientes con efectos tóxicos hematológicos: si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) no se recupera transcurridas 6 semanas desde el inicio de un ciclo de tratamiento, se debe efectuar un aspirado / biopsia de médula ósea a fin de determinar una posible enfermedad refractaria. Si no se encuentran datos de leucemia persistente, se recomienda reducir en un 25% la dosis del siguiente ciclo con respecto a la dosis del ciclo anterior una vez el RAN haya retornado a niveles ≥ 0.75 x 109/L. Si el paciente presenta un RAN < 0.5 x 109/L durante más de 4 semanas (contando a partir del día de inicio del último ciclo), se recomienda reducir en un 25% la dosis del ciclo siguiente.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
No se han descrito casos de sobredosis. No obstante, es de esperar que entre los posibles síntomas de sobredosis se encuentren náuseas, vómitos, diarrea y depresión grave de la médula ósea. Hasta la fecha, la dosis diaria máxima administrada a seres humanos ha sido de 70 mg/m2 durante 5 días consecutivos (2 pacientes pediátricos con LLA). Los efectos tóxicos observados en estos pacientes fueron, entre otros, vómitos, hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones de transaminasas y exantema maculopapular.
No existe un antídoto específico. Se recomienda suspender inmediatamente la terapia, observar cuidadosamente al paciente e instaurar las medidas de apoyo pertinentes.
PRESENTACIONES:
Caja con 1 frasco ampolla con 20 mL.
Caja con 4 frascos ampolla con 20 mL.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese no más de 30ºC.
Hecha la mezcla el producto se conserva máximo durante 24 horas a temperatura ambiente.
Consérvese la caja bien cerrada.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.