CÓDIGO ATC:
J02AX05.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles.
Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no neutropénicos.
Tratamiento de candidiasis esofágica.
Tratamiento de candidiasis orofaríngea.
Tratamiento de aspergilosis invasiva en los pacientes que no responden o tienen intolerancia a otros tratamientos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: la absorción gastrointestinal no tiene importancia, pues el acetato de caspofungina se administra por vía intravenosa.
Distribución: tras la administración intravenosa de una sola dosis en el transcurso de una hora, la concentración plasmática de acetato de caspofungina va disminuyendo de manera polifásica. Inmediatamente después de la administración hay una corta fase α, seguida por una fase β con una semivida de nueve a once horas que caracteriza gran parte de la curva y muestra una clara tendencia lineal logarítmica de las 6 a las 48 horas siguientes a la administración, durante las cuales la concentración plasmática disminuye 10 veces. También ocurre una fase (semivida de 40-50 horas). El mecanismo dominante en la depuración plasmática del acetato de caspofungina es la distribución, no la excreción o la biotransformación. El acetato de caspofungina se une extensamente (97% aproximadamente) a la albúmina, y su distribución en los eritrocitos es mínima. Los resultados del balance de masas mostraron que aproximadamente 92% del acetato de caspofungina-radiactivo administrado fue distribuido a los tejidos por 36 a 48 horas después de una dosis única de 70 mg. Durante las 30 horas siguientes a la administración hay poca excreción o biotransformación de acetato de caspofungina.
Metabolismo: el acetato de caspofungina se metabolizada lentamente por hidrólisis y N-acetilación. También se degrada espontáneamente a un compuesto peptídico de anillo abierto. Posteriormente (5 días después de la administración de una dosis única de [H3] acetato de caspofungina) hay un bajo nivel de enlace covalente del marcador radiactivo en el plasma (7 picomoles por mg de proteína, o 1.3% de la dosis administrada), que puede ser debido a dos compuestos intermedios reactivos que se forman durante la degradación química de acetato de caspofungina. El metabolismo adicional incluye la transformación por hidrólisis en sus aminoácidos constituyentes y sus derivados, que incluyen dihidroxihomotirosina y N-acetil-dihidroxihomotirosina. Estos dos derivados de la tirosina se encuentran únicamente en la orina, lo cual sugiere que sufren una rápida depuración renal.
Eliminación: se realizaron dos estudios farmacocinéticos con una dosis única marcada con un isótopo radiactivo. En uno de ellos se tomaron muestras del plasma, de la orina y de las heces durante 27 días, y en otro se tomaron muestras de plasma durante 6 meses. Se recuperó 75% aproximadamente de la radiactividad (41% en la orina y 34% en las heces). Las concentraciones plasmáticas de radiactividad y de acetato de caspofungina fueron similares durante las primeras 24 a 48 horas siguientes a su administración, y después las concentraciones del medicamento disminuyeron más rápidamente. En el plasma, las concentraciones de acetato de caspofungina disminuyeron hasta menos del límite de cuantificación seis a ocho días después de la administración de la dosis, mientras que el radioisótopo disminuyó hasta ese límite 22.3 semanas después de la administración. Una pequeña cantidad de acetato de caspofungina (aproximadamente 1.4% de la dosis) se excreta sin cambio con la orina. La depuración renal del compuesto original es baja (aproximadamente 0.15 mL/min).
REACCIONES ADVERSAS:
Se han reportado síntomas posiblemente mediados por la histamina, incluyendo reportes de erupción cutánea, inflamación facial, angioedema, prurito, sensación de calor o broncoespasmo. Se ha reportado anafilaxis durante la administración de acetato de caspofungina.
Pacientes adultos: en los estudios clínicos, 1,865 personas adultas recibieron dosis únicas o múltiples de acetato de caspofungina: 564 pacientes neutropénicos febriles (estudio de tratamiento empírico), 382 pacientes con candidiasis invasiva, 297 pacientes con candidiasis esofágica y/o orofaríngea, 228 pacientes con aspergilosis invasiva y 394 personas en estudios de fase I.
En el estudio de tratamiento empírico los pacientes habían recibido quimioterapia por enfermedad maligna o habían sido sometidos a trasplante hematopoyético de célula madre. En los estudios que incluyeron pacientes con infección por Candida la mayoría de ellos tenían trastornos subyacentes graves (como neoplasias malignas, cirugía mayor reciente, infección por VIH) que requerían tratamientos concomitantes con múltiples medicamentos. Muchos de los pacientes del estudio no comparativo sobre aspergilosis también estaban en situaciones médicas graves predisponentes (como trasplantes de médula ósea o de células madre, enfermedades sanguíneas malignas, tumores sólidos o trasplantes de órganos) que requerían tratamientos concomitantes con múltiples medicamentos.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
El empleo concomitante de acetato de caspofungina y ciclosporina ha sido evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes adultos. Algunos sujetos adultos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina al mismo tiempo que acetato de caspofungina presentaron aumentos pasajeros de la alanina-transaminasa (ALAT) y de la aspartato-transaminasa (ASAT) al triple o menos del límite normal superior, que cesaron al suspender la administración de esos medicamentos. También aumentó 35% aproximadamente el área bajo la curva de concentración de acetato de caspofungina; las concentraciones sanguíneas de ciclosporina no cambiaron. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con acetato de caspofungina y ciclosporina de 1 a 290 días (promedio 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas severas. Como se esperaba, en los pacientes con trasplantes de células alogénicas hematopoyéticas o trasplantes de órganos, las anormalidades en enzimas hepáticas ocurrieron normalmente; sin embargo, ningún paciente tuvo aumentos en ALAT que se consideraran relacionadas con el medicamento. Incrementos en ASAT considerados como de posibilidad mínima relacionada al tratamiento con acetato de caspofungina y/o ciclosporina, ocurrieron en 5 pacientes, pero todos fueron menos de 3.6 veces del límite normal superior. Abandonos debido a anormalidades de laboratorio en enzimas hepáticas por cualquier causa, ocurrieron en 4 pacientes. De éstos, 2 fueron considerados como posiblemente relacionados al tratamiento con acetato de caspofungina y/o ciclosporina, así como también a otras posibles causas. En los estudios prospectivos de aspergilosis invasiva y uso compasivo, 6 pacientes adultos fueron tratados con acetato de caspofungina y ciclosporina de 2 a 56 días; ninguno de estos pacientes experimentaron incrementos en enzimas hepáticas. Estos datos sugieren que acetato de caspofungina puede ser usado en pacientes recibiendo ciclosporina, cuando los beneficios potenciales, superan los riesgos potenciales.
CONTRAINDICACIONES:
Acetato de caspofungina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. Embarazo y lactancia.
INTERACCIONES:
Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungina no inhibe ninguna enzima del sistema del citocromo P-450. En los estudios clínicos, el acetato de caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por la enzima CYP3A4. El acetato de caspofungina no es un substrato para la P-glucoproteína y es un mal sustrato para las enzimas del citocromo P-450.
En dos estudios clínicos en adultos la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) aumentó el área bajo la curva de concentración de acetato de caspofungina en aproximadamente 35%, debido probablemente a una disminución de la captación hepática de acetato de caspofungina. Acetato de caspofungina no aumentó las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Cuando se administraron acetato de caspofungina y ciclosporina hubo aumentos pasajeros de la ALAT y la ASAT. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con acetato de caspofungina y/o ciclosporina de 1 a 290 días (promedio 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas severas (véase precauciones generales).
Los estudios clínicos en voluntarios adultos sanos muestran que itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir y tacrolimus no alteran la farmacocinética de acetato de caspofungina. Acetato de caspofungina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de itraconazol, anfotericina B, rifampina o del metabolito activo del micofenolato. Acetato de caspofungina disminuyó 26% la concentración sanguínea en 12 horas de tacrolimus (FK-506) en voluntarios adultos sanos. Se recomienda vigilar las concentraciones de tacrolimus en la sangre y hacer los ajustes apropiados de su dosificación en los pacientes que reciben ambos medicamentos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: no hay experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, a dosis tóxicas para las madres de 5 mg/kg/día, el acetato de caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo y del tronco y de costillas cervicales. Los estudios en animales han mostrado que el acetato de caspofungina pasa a través de la barrera placentaria. No se debe usar acetato de caspofungina durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.
Madres lactantes: no se sabe si este medicamento es excretado con la leche. Por lo tanto, las madres que estén tomando acetato de caspofungina no deben amamantar.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Recomendaciones generales en pacientes adultos: acetato de caspofungina se debe administrar en adultos (18 años de edad) por venoclisis lenta en el transcurso de una hora aproximadamente.
Tratamiento empírico: se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la respuesta clínica del paciente. El tratamiento empírico debe continuarse hasta la resolución de la neutropenia. Los pacientes a quienes se diagnostique infección fúngica deben ser tratados por un mínimo de 14 días; el tratamiento se debe continuar por al menos 7 días después de que se hayan resuelto tanto la neutropenia como los síntomas clínicos. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada pero no procura una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede aumentarse a 70 mg. Aunque no se ha demostrado que aumente la eficacia con la dosis diaria de 70 mg, datos de seguridad sugieren que aumentar la dosificación a 70 mg diarios es bien tolerado.
Candidiasis invasiva: se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva debe depender de la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general, el tratamiento antimicótico debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. En los pacientes con neutropenia persistente puede ser necesario prolongar el tratamiento hasta que cese la neutropenia.
Se ha estudiado la seguridad y eficacia con dosis múltiples por arriba de 150 mg diarios en 100 pacientes adultos con candidiasis invasiva (rango: de 1 a 51 días; promedio: 14 días). Acetato de caspofungina fue generalmente bien tolerado en estos pacientes quienes recibieron dosis altas; sin embargo, la eficacia de acetato de caspofungina a estas dosis altas fue generalmente similar con respecto a los pacientes que recibían la dosis diaria de 50 mg de acetato de caspofungina.
Candidiasis esofágica y orofaríngea: se deben administrar 50 mg diarios.
Aspergilosis invasiva: se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la función inmunológica y en la respuesta clínica del paciente. Se desconoce la eficacia de un tratamiento con una dosis de 70 mg en pacientes que no están respondiendo clínicamente a la dosis diaria de 50 mg. Los datos de seguridad disponibles sugieren que un incremento en la dosis a 70 mg diarios es bien tolerado. La eficacia de dosis mayores de 70 mg no ha sido estudiada adecuadamente en pacientes con aspergilosis invasiva.
No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) ni según el sexo, la raza o la presencia de deterioro renal.
Si en pacientes adultos se administra acetato de caspofungina con los inductores metabólicos, efavirenz, nevirapina, rifampina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg de acetato de caspofungina.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
La mayor dosis utilizada en los estudios clínicos fue de 210 mg administrados como dosis única a seis sujetos adultos sanos, y fue generalmente bien tolerada. Además, se administraron 150 mg diarios de acetato de caspofungina por 51 días a 100 pacientes adultos y también fue generalmente bien tolerada. El acetato de caspofungina no es dializable.
PRESENTACIONES:
Frasco vial de 50 o 70 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Conservación de los frascos no abiertos: los frascos con el polvo compactado se deben conservar entre 2 y 8°C.
Conservación de acetato de caspofungina reconstituido en los frascos: acetato de caspofungina ya reconstituido se puede conservar a 25ºC o menos hasta 24 horas antes de preparar la solución intravenosa para el paciente.
Conservación del producto ya diluido para la administración intravenosa: la solución final en la bolsa o el frasco para venoclisis se puede conservar hasta 24 horas a 25ºC o menos, o hasta 48 horas en refrigeración a 2-8ºC.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.