Carfilzomib polvo liofilizado

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Después de una dosis intravenosa única de 27 mg/m² la Cmax. y el AUC fue de 4,232 ng / mL y 379 ng*h/mL, respectivamente. Después de dosis repetidas de carfilzomib de 15 y 20 mg/m², la exposición sistémica (AUC) y la vida media fueron similares en los días 1 y 15 o 16 del ciclo 1, que sugiere que no se produce acumulación sistémica de carfilzomib. Con las dosis de entre 20 y 36 mg/m², hubo un aumento dependiente de la dosis en la exposición.
El volumen medio de distribución en estado estacionario de una dosis de 20 mg/m² de carfilzomib fue 28 L. Cuando se ensayó “in vitro” , la unión de carfilzomib a proteínas plasmáticas humanas promedió un 97% en el intervalo de concentración de 0.4-4 micromolar.
El carfilzomib se metaboliza rápida y extensamente. Los metabolitos predominantes en el plasma humano y la orina y generados “in vitro” por hepatocitos humanos, son fragmentos de péptidos fragmentos y el diol del carfilzomib, lo que sugiere una escisión de la peptidasa y la hidrólisis del epóxido son las principales vías del metabolismo. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 tienen un papel de menor importancia en el metabolismo general del carfilzomib. Los metabolitos no tienen actividad biológica conocida.
Después de la administración intravenosa de la dosis de 15 mg/m², el carfilzomib se elimina rápidamente de la circulación sistémica con una semi-vida de 1 hora, el día 1 del ciclo 1. El aclaramiento sistémico osciló entre 151 hasta 263 L/hora, y el superó el flujo sanguíneo hepático lo que sugiere que carfilzomib se aclara en gran medida extrahepáticamente. En 24 horas, aproximadamente el 25% de la dosis administrada de carfilzomib se excretó en la orina como metabolitos. La excreción urinaria y fecal del compuesto original es insignificante (0,3% de la dosis total).
El carfilzomib es la poxicetona de un tetrapéptico inhibidor del proteasoma que se une irreversible-mente a los sitios activos N-terminales de treonina contenidos en el proteasoma 20S, la partícula de núcleo proteolítica dentro del proteasoma 26S. El carfilzomib muestra actividades antiproliferativas y proapoptóticas “in vitro” frente a células de tumores sólidos y hematológicos. En los animales, el carfilzomib inhibe la actividad del proteasoma en la sangre y el tejido y ocasiona el retraso en el crecimiento tumoral en modelos de mieloma múltiple, de tumores hematológicas y de tumores sólidos.

REACCIONES ADVERSAS:
Sangre y del sistema linfático: neutropenia febril.
Trastornos cardíacos: paro cardiaco, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, isquemia miocárdica.
Trastornos oculares: cataratas, visión borrosa.
Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, dolor abdominal superior, dispepsia, dolor de muelas.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: reacción en el lugar de infusión, fallo multiorgánico, dolor.
Trastornos hepatobiliares: insuficiencia hepática.
Infecciones e infestaciones: bronquitis , gripe, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio, sepsis, infección del tracto urinario.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperglucemia , hiperpotasemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia , hipomagnesemia , hiponatremia, hipofosfatemia, síndrome de lisis tumoral.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: dolor torácico musculoesquelético, mialgia.
Trastornos del sistema nervioso: hipoestesia, parestesia.
Trastornos psiquiátricos: ansiedad.
Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disfonía, dolor orofaríngeo, edema pulmonar.
De la piel y del tejido subcutáneo: eritema, hiperhidrosis, prurito, rash.
Trastornos vasculares: eventos embólicos y trombóticos, venosa (incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar), hipotensión.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Se han observado con el carfilzomib eventos tromboembólicos venosos (incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). En el estudio de combinación, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos en los primeros 12 ciclos fue de 13% en el grupo de combinación carfilzomib frente al 6% en el grupo de control. Con monoterapia de carfilzomib, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos fue del 2%. Se recomienda una tromboprofilaxis adecuada.
Se han producido reacciones a la perfusión, incluyendo reacciones potencialmente mortales, en los pacientes que recibieron carfilzomib. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, artralgias, mialgias, enrojecimiento facial, edema facial, vómitos, debilidad, dificultad para respirar, hipotensión, síncope, opresión en el pecho o angina de pecho. Estas reacciones pueden ocurrir inmediatamente después o hasta 24 horas después de la administración de carfilzomib. Se debe administrar dexametasona antes del carfilzomib para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones de infusión. Informar a los pacientes del riesgo y de los síntomas y de que deben ponerse en contacto con un médico inmediatamente si se presentan síntomas de una reacción a la infusión.
El carfilzomib causa trombocitopenia con el nadir de plaquetas observado entre el día 8 y el día 15 de cada ciclo de 28 días y con la recuperación de la línea de base del recuento de plaquetas por lo general por el comienzo del siguiente ciclo. Se informó de trombocitopenia en aproximadamente el 40% de los pacientes en los ensayos clínicos con carfilzomib. Supervisar el recuento de plaquetas con frecuencia durante el tratamiento con carfilzomib. Reducir o suspender la dosis según sea apropiado.
Se han comunicado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales (<1%) durante el tratamiento con carfilzomib. El carfilzomib puede causar un aumento de las transaminasas séricas. Monitorear las enzimas hepáticas con regularidad. Reducir o suspender la dosis según sea apropiado.
Se han descrito casos de púrpura trombocitopénica y síndrome hemolítico e urémico (TTP/SUH) con desenlace fatal pacientes que recibieron carfilzomib. Si se sospecha alguno de estos síndrome, el carfilzomib debe ser discontinuado. Si se excluye el diagnóstico de púrpura trombocitopénica y síndrome hemolítico urémico el carfilzomib puede ser reiniciado. No se conoce la seguridad de reiniciar la terapia con carfilzomib en pacientes previamente que experimentan TTP/SHU.

CONTRAINDICACIONES:
Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a carfilzomib o sus derivados, o cualquier excipiente en la formulación.

INTERACCIONES:
El carfilzomib es metabolizado principalmente a través de la actividad de las peptidasas y epóxido hidrolasas y, como resultado, es poco probable que el perfil farmacocinético de carfilzomib se vea afectado por la administración concomitante de inhibidores e inductores del citocromo P450. No se espera que carfilzomib pueda influenciar la exposición a otros fármacos.

DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis: según prescripción médica.

SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Se desconoce el antídoto específico para la sobredosificación con carfilzomib. En caso de sobredosificación, el paciente debe ser monitoreado, específicamente por los efectos y/o reacciones adversas enlistadas en Reacciones secundarias y adversas.

PRESENTACIÓN:
Para inyección: 60 mg polvo liofilizado en un frasco ámpula de una sola dosis para reconstitución.

LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.