FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Los efectos farmacológicos aditivos permiten administrar dosis mínimas de los componentes individuales, asimismo el efecto estimulante de los diuréticos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, sirve para aumentar la eficacia del inhibidor de la ECA en casi todos los tipos de pacientes; al mismo tiempo, el inhibidor de la ECA tiende a atenuar la pérdida de potasio inducida por los diuréticos.
Captopril: se absorbe 70 a 75% de una dosis administrada por vía bucal, la máxima concentración plasmática (Cmáx.) de captopril, inalterado es de 800 ± 76 ng/mL alcanzándose en 55.8 ± 4.8 minutos. Para el total de captopril, inalterado más sus metabolitos, la Cmáx. es 1,580 ± 90 ng/mL en 63 ± 4.8 minutos.
La presencia de alimentos reduce la absorción en 30 a 40%, por lo que debe administrarse 1 hora antes de ingerir alimentos o 2 horas después de haberlo hecho.
Se une a las proteínas plasmáticas en 25 a 30% y su volumen de distribución en voluntarios sanos es de 0.7 L/kg.
El efecto hipotensor se inicia 15 minutos después de la administración por vía bucal, alcanzando su máximo efecto entre los 60 y 90 minutos, para declinar en un lapso de 5 a 5.30 horas.
La duración del efecto está relacionada con la dosis, y es prolongado por el efecto de la hidroclorotiazida. La disminución de la presión sanguínea por efecto del captopril puede ser progresiva, de tal forma que para lograr efectos terapéuticos máximos se pueden requerir varias semanas de tratamiento.
La disminución de la presión sanguínea ocasionada por captopril y los betabloqueadores tienen un efecto menos aditivo, que la asociación captopril-hidroclorotiazida.
El descenso tensional es similar tanto en la posición de pie como en la supina. En pacientes con disminución del volumen sanguíneo puede presentarse un efecto ortostático y taquicardia. La suspensión brusca de captopril no se ha asociado con aumento rápido de la presión sanguínea.
Estudios en animales mostraron que captopril no cruza la barrera hematoencefálica en grado apreciable.
Aproximadamente el 50% es metabolizado, dando origen a dos metabolitos inactivos; el dímero disulfito de captopril y el disulfito de cisteína de captopril.
El 95% de la dosis absorbida se elimina vía renal, siendo 40 a 50% como captopril inalterado y el resto metabolizado.
La vida media de eliminación del plasma es de aproximadamente 1.54 horas; en pacientes con insuficiencia renal se incrementa importantemente.
Se encuentra en la leche materna a una concentración de 4.7 ng/mL, después de 4 horas de la última dosis de captopril (100 mg 3 veces al día durante 2 días).
El mecanismo de acción de captopril aún no ha sido completamente dilucidado. Sus efectos benéficos en la hipertensión y en la insuficiencia cardiaca parecen ser sobre todo el resultado de la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona. No existe una correlación consistente entre los niveles de renina y la respuesta al fármaco.
El captopril evita la conversión de angiotensina I en angiotensina II al inhibir la enzima convertidora de la angiotensina (ECA).
La disminución de la angiotensina II ocasiona que se reduzca la secreción de aldosterona y como resultado pueden presentarse leves elevaciones del potasio sérico con pérdida de sodios y líquidos.
La administración de captopril produce disminución de la resistencia arterial periférica en pacientes hipertensos, sin cambios en el gasto cardiaco o con aumento del mismo.
La ECA es idéntica a la bradicininasa, por ello el captopril interfiere con la degradación de la bradicinina e incrementa sus concentraciones plasmáticas, coadyuvando con esto al efecto terapéutico de captopril.
Los efectos antihipertensivos persisten durante un mayor periodo que la inhibición demostrable de la ECA circulante. No se sabe si la ECA presente en el endotelio vascular es inhibida durante mayor tiempo que la ECA de la sangre circulante.
Hidroclorotiazida: después de la administración oral se absorbe rápidamente el 60-80%, siendo la absorción proporcional a la dosis.
La presencia de alteraciones hepáticas, cardiacas y/o renales, propician una disminución de la absorción de hidroclorotiazida, en estos casos las dosis deben variar de acuerdo a la severidad del padecimiento.
La administración del fármaco con alimento o después del mismo, ocasiona disminución de los niveles plasmáticos. Las Cmáx. después de 12.5, 25, 50, 75 y 100 mg de hidroclorotiazida administrados por V.O., fueron: 70, 142, 260, 376 y 657 ng/mL, respectivamente.
La distribución de la hidroclorotiazida está esencialmente limitada al espacio extracelular y los riñones. Muy poca o ninguna cantidad de hidroclorotiazida se ha encontrado en líquido cerebroespinal, tejido muscular, grasa, cerebro o humor acuoso.
El volumen de distribución estimado es aproximadamente de 3-4 litros/kg y su unión a las proteínas es aproximadamente de 40%. Se ha reportado una amplia variación en la vida media de la hidroclorotiazida, que va de 2 a 15 horas. Promedio 10 a 12 horas, debido a que la eliminación de la hidroclorotiazida es bifásica.
La vida media de eliminación en pacientes con función renal normal es 6.4 horas. En casos de falla renal leve es de 11.5 horas y en pacientes con falla renal acentuada es de 20.7 horas.
El mecanismo de acción por el que la hidroclorotiazida controla la hipertensión no es del todo conocido.
Este fármaco es predominantemente salurético, la acción primaria de la hidroclorotiazida es incrementar la excreción renal de sodio, cloro en cantidades aproximadamente equivalentes y agua. El efecto natriurético de la hidroclorotiazida provoca una pérdida secundaria de potasio y bicarbonato.
La hidroclorotiazida no suele modificar la presión arterial normal.
La máxima actividad diurética se presenta cuando la concentración plasmática de la hidroclorotiazida es de 2 mg/mL.
El inicio del efecto diurético de la hidroclorotiazida ocurre en promedio 2 horas después de la administración bucal, el máximo entre 3 a 6 horas (promedio 4 horas) y persiste el efecto por 6 a 12 horas.
El efecto hipotensor de la hidroclorotiazida se inicia desde la primera toma, pero tal descenso es demostrable 3 a 4 días después de haber iniciado la terapia.
El efecto hipotensor persiste por más de 1 semana después de haber suspendido la administración de la hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida prácticamente no se metaboliza, por lo que se elimina regularmente en forma inalterada (> 95% con la orina).
El fármaco aparece en orina, dentro de la primera hora después de la administración oral y su eliminación total es en 36 a 48 horas.
En pacientes con función renal alterada, provoca efectos indeseables hidroelectrolíticos.
En mujeres en fase de lactancia que recibieron 50 mg/día de hidroclorotiazida se encontró en leche materna en bajas concentraciones (menos de 150 ng/mL). La cantidad promedio de fármaco que pasó al lactante fue en promedio de 0.05 mg/día.
REACCIONES ADVERSAS:
Cardiovasculares: raras veces se ha observado hipotensión excesiva en pacientes hipertensos, pero es una posible consecuencia al utilizar captopril en individuos depletados de sal/volumen como los tratados enérgicamente con diuréticos, pacientes con insuficiencia cardiaca o en diálisis renal.
Reacciones dermatológicas: el rash es el más común de los efectos secundarios, se presenta entre el 4 y 7% de los pacientes sujetos a terapia con captopril, depende generalmente del estado renal y las dosis altas, es de tipo maculopapuloso, se acompaña de prurito y usualmente se desarrolla dentro de las 4 primeras semanas de tratamiento, puede presentarse acompañado o no de fiebre, artralgia y eosinofilia.
Entre el 7-10% de los pacientes que desarrollan rash, se presenta eosinofilia y/o títulos positivos de anticuerpos antinucleares. También se han reportado lesiones reversibles de tipo penfigoide y fotosensibilidad.
Se ha informado enrojecimiento o palidez en 2 a 5 de cada 1,000 casos tratados.
Las reacciones de hipersensibilidad debido a la hidroclorotiazida se manifiestan por: púrpura, vasculitis cutánea, fotosensibilidad, espasmos musculares, mialgias, reacciones anafilácticas, mareo, vértigo, hipertermia, visión borrosa, trastornos respiratorios (neumonía y edema pulmonar).
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Proteinuria: dosis altas de captopril, más de 150 mg/día en pacientes con enfermedad renal previa pueden desarrollar una proteinuria generalmente alrededor del octavo mes de tratamiento, por ello se recomiendan cuantificaciones periódicas de las proteínas urinarias, en la mayoría de los casos disminuyó o desapareció con o sin la suspensión del tratamiento.
Hipercaliemia: se ha observado su presencia en algunos pacientes cuando se utilizan inhibidores de la ECA, en pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus y los que reciben concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o algunos otros medicamentos asociados a elevación del potasio sérico, por ejemplo, heparina. Esta hipercaliemia, se ve contrarrestada por la hidroclorotiazida que es causante de una hipocaliemia.
Cirugía/anestesia: pacientes en quienes se realiza cirugía mayor y son sometidos a anestesia con agentes que causen hipotensión, captopril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de la renina.
Si se presenta hipotensión y se considera que es debida a este mecanismo, aplicar expansores de volumen.
CONTRAINDICACIONES:
Pacientes con hipersensibilidad a captopril o a cualquier otro inhibidor de la ECA, así como en aquellos pacientes con historial de angioedema inducido por cualquier inhibidor de la ECA.
Pacientes hipersensibles a derivados tiazídicos, así como a fármacos derivados de la sulfonamida.
En cuadros de anuria.
Embarazo en todo su curso.
Lactancia.
INTERACCIONES:
Potenciación del efecto hipotensor: el efecto hipotensor se ve incrementado al asociarlo a los siguientes fármacos: diuréticos tiazídicos, diuréticos de “techo alto”, inhibidores de canales de calcio, ß-bloqueadores adrenérgicos, vasodilatadores tipo nitrato (nitroglicerina), liberadores de renina, bloqueadores ganglionares, alcohol, barbitúricos, narcóticos, diazóxido y fenfluramina.
Disminución del efecto hipotensor: la administración de antiinflamatorios no esteroideos, colestiramina o colestipol junto con captopril e hidroclorotiazida, disminuyen el efecto hipotensor de esta asociación.
Hipercaliemia: los diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona, triamtereno o amilorida, así como los suplementos de potasio se deben administrar sólo cuando haya hipocaliemia demostrada haciéndolo con precaución, ya que pueden producir un aumento significativo del potasio sérico. Los sustitutos de la sal que contienen potasio también se deben utilizar con precaución.
Hipocaliemia: la asociación con corticosteroides, ACTH, ketanserina pueden ocasionar principalmente hipocaliemia, así como déficit de otros electrólitos.
Con litio: se ha reportado aumento en los niveles séricos y síntomas de toxicidad con litio en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y/o tiazidas. Estos fármacos se deben administrar con precaución y se recomienda la monitorización frecuente de los niveles de litio sérico. Si se utiliza también un diurético, puede aumentar la toxicidad del litio.
Con hipoglucemiantes orales o insulina: las tiazidas con hipoglucemiantes orales o insulina, disminuyen el efecto hipoglucémico de estos fármacos, por lo que se hace necesario ajustar la dosis de ellos, para evitar hiperglucemia.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: tanto el captopril como la hidroclorotiazida cruzan la barrera placentaria y pueden afectar adversamente al feto, por ello el empleo de estos fármacos debe descontinuarse lo más pronto posible, al diagnosticarse un embarazo.
Lactancia: tanto el captopril como hidroclorotiazida pasan del suero a la leche materna en muy pequeñas cantidades (4.7 ng/mL y 0.05 mg/día, respectivamente), la Academia de Pediatría Americana, considera que la lactancia es compatible pero, dado que siempre existe el riesgo de que el lactante presente reacciones adversas serias a ellos, se aconseja la suspensión de la lactancia o del fármaco.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
La dosis debe individualizarse de acuerdo al cuadro clínico y respuesta del paciente. En general, la dosis diaria de captopril no debe exceder de 150 mg y de hidroclorotiazida no exceder de 50 mg.
Los ajustes de dosis deberán hacerse cada 8 semanas a menos que el cuadro clínico requiera un ajuste más rápido.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
La hipotensión y los trastornos hidroelectrolíticos son las principales manifestaciones de la sobredosificación y la corrección de ambas manifestaciones son de importancia vital.
La expansión de volumen con una solución intravenosa salina isotónica es el tratamiento de elección para la restauración de la presión arterial.
El captopril puede ser extraído de la circulación en el adulto mediante hemodiálisis, para extraerlo de la circulación en recién nacidos y en niños no se tienen suficientes datos respecto a la efectividad.
La diálisis peritoneal no es efectiva para extraer el captopril; no hay información suficiente respecto a la exanguinotransfusión para extraer el captopril de la circulación general.
La hemodiálisis tiene muy poco efecto para remover la hidroclorotiazida del suero.
Los signos y síntomas de desequilibrio hidroelectrolítico son: Sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, inquietud, dolores musculares, calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náusea y vómito. Puede desarrollarse hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia.
El tratamiento del desequilibrio hidroelectrolítico es sintomático y de sostén, corrigiendo la deshidratación y el trastorno electrolítico según reporte de laboratorio, así como vigilar que no se presente edema hepático, en tal caso emplear las medidas habituales.
Vigilar de cerca a los pacientes bajo terapia con digital ya que la hipocaliemia puede acentuar o hacer presente una arritmia.
PRESENTACIÓN:
Caja con 15 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.