INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para la disminución de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o en hipertensión ocular cuyo tratamiento con otras terapias ha tenido como resultado una reducción insuficiente de la presión intraocular.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: posterior a la administración tópica ocular, la brinzolamida y el timolol son absorbidos a través de la córnea y llegan a la circulación sistémica. Se realizó un estudio de farmacocinética en sujetos sanos, los cuales recibieron cápsulas de 1 mg de brinzolamida dos veces al día durante 2 semanas para acortar el tiempo y alcanzar el estado estable antes de iniciar la administración ocular de la suspensión.
Distribución: la brinzolamida se une a proteínas plasmáticas en 60%.
La brinzolamida y la N-desetil-brinzolamida son secuestradas en los eritrocitos debido a la elevada afinidad de unión a la anhidrasa carbónica II (AC-II) en estas células y en menor cantidad a la AC-I.
La afinidad de la brinzolamida y su metabolito a los eritrocitos y a la anhidrasa carbónica tisular genera concentraciones plasmáticas muy bajas.
Después de la administración ocular, la distribución sistémica de la brinzolamida y sus metabolitos es más baja que posterior a la administración oral.
El timolol puede ser medido en el humor acuoso humano después de la administración ocular en gotas, y en plasma 12 horas posteriores a la administración por vía ocular.
Metabolismo: los procesos metabólicos para la brinzolamida involucran N-dealquilaciones, O-dealquilaciones y oxidación de su propia cadena lateral N-propilo.
El principal metabolito en humanos es la N-desetil-brinzolamida, el cual también se une a la anhidrasa carbónica en presencia de brinzolamida y se acumula en los eritrocitos.
Estudios in vitro de la isozima del citocromo P-450 muestran que el metabolismo de la brinzolamida involucra principalmente el CYP3A4 así como, al menos, otras 4 isozimas las cuales incluyen el CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9.
La formación del principal metabolito, la N-desetil-brinzolamida, fue bloqueado fuertemente por inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol y troleandomicina).
El timolol es metabolizado por 2 vías. Una ruta produce una cadena lateral etanolamina sobre el anillo de tiazolidina y la otra forma una cadena lateral etanólica sobre el nitrógeno morfolina y una segunda cadena lateral similar con un grupo carbonilo adyacente al nitrógeno.
Excreción: la brinzolamida es eliminada primariamente por excreción renal (aproximadamente 60%). Cerca de 20% de la dosis ha sido contabilizada para el metabolito urinario. La brinzolamida y la N-desetil-brinzolamida son los compuestos predominantes en la orina junto con niveles huella (< 1%) de los metabolitos N-desmetoxipropilo y O-desmetilo.
En sujetos con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30-60 mL/min) se administró 1 mg de brinzolamida dos veces al día por vía oral durante 54 semanas. Las concentraciones de brinzolamida en eritrocitos se ubicaron de cerca de 20 a 40 µM hacia la cuarta semana de tratamiento. En estado estable, las concentraciones de la brinzolamida y su metabolito en eritrocitos fueron de 22 a 46.1 µM y de 17.1 a 88.6 µM, respectivamente.
Las concentraciones en eritrocitos de N-desetil-brinzolamida se incrementaron y la actividad de la anhidrasa carbónica disminuyó con el decremento de la depuración de creatinina, pero las concentraciones eritrocitarias de brinzolamida y la actividad de la AC-II permanecieron sin cambios.
En sujetos con el grado más alto de insuficiencia renal, la inhibición de la actividad total de la AC fue mayor, aunque fue menor de 90% que en estado estable.
Debido a su elevada afinidad por la AC-II, la brinzolamida se distribuye extensamente dentro de los eritrocitos y manifiesta una larga vida media en sangre total (media aproximadamente de 24 semanas). El timolol y sus metabolitos son principalmente excretados por riñón. Aproximadamente, 20% de la dosis de timolol es excretada por la orina sin cambios y el resto se excreta por orina como metabolitos.
La brinzolamida es un potente inhibidor de la AC-II, la isoenzima predominante en el ojo.
La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo disminuye la producción de humor acuoso, al hacer más lenta la formación de iones de bicarbonato con la subsecuente reducción en sodio y en el transporte del fluido.
El timolol es un bloqueador 6-adrenérgico que carece de actividad simpaticomimética intrínseca, depresiva directa sobre el miocardio o estabilizadora de membrana.
Estudios de fluorofotometría y tonografía en el hombre sugieren que su acción predominante está relacionada con la reducción de la formación de humor acuoso y un ligero incremento en transporte de salida.
REACCIONES ADVERSAS:
Disgeusia; queratitis puntiforme, visión borrosa, dolor ocular, irritación ocular; frecuencia cardiaca disminuida.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Debido a que el timolol es un fármaco ß-adrenérgico, pueden ocurrir el mismo tipo de reacciones adversas cardiovasculares y pulmonares que son observadas cuando se administran agentes bloqueadores ß-adrenérgicos sistémicos. Una insuficiencia cardiaca debería ser controlada adecuadamente antes de iniciar una terapia con timolol. Los pacientes con historia de enfermedad cardiaca severa deberán ser observados buscando signos de falla cardiaca y verificar sus valores de frecuencia cardiaca.
Posterior al empleo de timolol se han reportado reacciones cardiorrespiratorias, incluyendo muerte debida a broncospasmo en pacientes asmáticos y, más raras veces, muerte asociada con falla cardiaca. Los agentes bloqueadores ß-adrenérgicos deben ser administrados con precaución en pacientes propensos a hipoglucemia espontánea o en pacientes diabéticos, ya que esos fármacos pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia aguda. También pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo y causar empeoramiento de la angina de prinzmetal, trastornos severos de la circulación central y periférica e hipotensión.
La brinzolamida, por ser una sulfonamida, puede tener los mismos efectos indeseables atribuidos a estos fármacos. Han sido reportados trastornos ácido-base con inhibidores de la anhidrasa carbónica.
La experiencia en el tratamiento de pacientes con glaucoma pigmentario o pseudoexfoliativo con la suspensión es limitada. Este producto no ha sido estudiado en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.
El posible papel de la brinzolamida sobre la función endotelial corneal en pacientes con córneas comprometidas (particularmente en pacientes con bajo conteo celular endotelial), no ha sido investigado.
Específicamente, aquellos pacientes que utilizan lentes de contacto no han sido estudiados, por lo que se requiere un monitoreo cuidadoso cuando se utilice brinzolamida, debido a que los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden afectar la hidratación corneal y el uso de lentes de contacto puede incrementar el riesgo para la córnea. De igual forma, se recomienda un estrecho seguimiento en pacientes con córneas comprometidas, como en los pacientes diabéticos.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a la brinzolamida, al timolol o a cualquiera de los excipientes.
Asma bronquial o historia de asma bronquial.
EPOC severa.
Bradicardia sinusal, bloqueo A-V de segundo o tercer grado, falla cardiaca evidente o choque cardiogénico.
Rinitis alérgica severa y en la hiperreactividad bronquial.
Hipersensibilidad a otros ß-bloqueadores.
Insuficiencia renal severa.
Hipersensibilidad a las sulfonamidas.
INTERACCIONES:
No recomendado con inhibidores orales de la anhidrasa carbónica.
Precaución con inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir y troleandomicina); clonidina; inhibidores CYP2D6 (quinidina, fluoxetina, paroxetina).
Efectos aditivos (hipotensión y/o bradicardia) con bloqueantes orales de los canales de Ca, bloqueante ß-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpaticomiméticos, guanetidina.
Disminuye respuesta de adrenalina.
Potencia el efecto hipoglucémico de antidiabéticos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
No se dispone de datos adecuados relativos al uso de brinzolamida y timolol oftálmicos en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con brinzolamida han mostrado toxicidad para la reproducción tras administración sistémica. No debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea realmente necesario. Estudios epidemiológicos no han revelado efectos de malformación, aunque muestran un riesgo de retraso en el crecimiento intrauterino cuando se administran betabloqueantes por vía oral. Además, se han observado en neonatos signos y síntomas de betabloqueo (p.ej. bradicardia, hipotensión, dificultad respiratoria e hipoglucemia) cuando se han administrado betabloqueantes hasta el parto. Se debe monitorizar rigurosamente al neonato durante los primeros días de vida, si se administra hasta el parto.
Lactancia:
Se desconoce si brinzolamida oftálmica es excretada en la leche materna humana. Los estudios realizados en animales han mostrado que tras administración oral de brinzolamida se excreta en la leche materna. Los betabloqueantes se excretan en la leche materna. Sin embargo, a dosis terapéuticas de timolol colirio no es probable que se pueda presentar una cantidad suficiente en la leche materna que pueda causar síntomas clínicos de betabloqueo en niños lactantes. Sin embargo, no se puede excluir un riesgo para el niño lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oftálmica.
La dosis recomendada en adultos y ancianos es de una gota de la suspensión en el saco conjuntival del ojo afectado dos veces al día.
Para reducir la absorción sistémica de medicamentos administrados por vía ocular, lo que puede resultar en una disminución de las reacciones adversas sistémicas, es recomendable la oclusión nasolacrimal o el estrechamiento suave del párpado después de la instilación.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
No existe información disponible relacionada con sobredosificación accidental o ingestión deliberada de este medicamento.
Si existiera una sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático y de soporte. Puede ocurrir desbalance de electrólitos, desarrollo de acidosis y posiblemente defectos en sistema nervioso central.
Los niveles de electrólitos séricos (particularmente potasio) y el pH sanguíneo deberán ser monitoreados.
Estudios muestran que el timolol no dializa fácilmente.
PRESENTACIÓN:
Frasco gotero con 5 mL.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
Protéjase de la luz.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.