INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Es un medicamento indicado para la disminución a largo plazo de la presión intraocular de pacientes con glaucoma de ángulo abierto o con hipertensión ocular.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
El tartrato de brimonidina es un potente y selectivo agonista de los receptores adrenérgicos a-2 que tiene una afinidad 1,000 veces mayor por el receptor a-2 que por el receptor a-1; que es además 7-12 veces más selectivo que clonidina y 23-32 veces más selectivo que apraclonidina (p-aminoclonidina) para el receptor a-2.
Estructuralmente, la brimonidina es similar a la clonidina, y a diferencia de apraclonidina, la brimonidina es un fármaco lipofílico (50% no-ionizado a pH de 7.5 vs. 1.7% para apraclonidina y 22% para clonidina). Dadas sus propiedades altamente lipofílicas, su principal ruta de penetración ocular luego de su administración tópica es a través de la córnea.
Los adrenorreceptores a-2 se localizan en gran número sobre células epiteliales del iris y del cuerpo ciliar, pero también en neuronas simpáticas posganglionares, músculo ciliar, retina y epitelio pigmentado de la retina. Los cambios inducidos por la unión de la brimonidina al receptor a-2 son modulación del sobreflujo de 3-norepinefrina en iris y cuerpo ciliar y acumulación de AMPc en iris y células del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar; el resultado de dicho evento es la disminución de la presión intraocular suprimiendo el índice de secreción de humor acuoso y facilitando el flujo uveoscleral. La administración tópica de brimonidina resulta en niveles de la droga adecuados para activar los receptores a-2 localizados en el segmento posterior, aun así no se pudo demostrar vasoconstricción en un modelo diseñado para examinar la vasoactividad de la microvasculatura de la retina.
La brimonidina ha demostrado tener un efecto neuroprotector en modelos experimentales en ratas con daño mecánico en el nervio óptico.
La administración 2 veces al día en ojos glaucomatosos de mono redujo la presión intraocular hasta en 49%, dicho efecto duró hasta por 18 horas; éste es el razonamiento para el esquema sugerido de dosificación de 8-12 horas.
Para la brimonidina y sus metabolitos, la principal vía de excreción es la renal.
El maleato de timolol, un agente betabloqueador no selectivo de receptores b1 y b2, reduce la presión intraocular elevada, así como la presión intraocular normal.
El inicio de la acción de una gota de maleato de timolol se puede detectar dentro de la primera hora después de su instilación tópica ocular, con un efecto máximo observado de 2 a 4 horas. Se puede mantener una reducción significativa de la presión intraocular por periodos hasta de 24 horas con una sola dosis. Al iniciar el tratamiento se puede lograr una disminución de la presión intraocular de hasta más de 40%, pero a largo plazo disminuye el efecto del medicamento, y sólo debe esperarse una reducción de 20 a 25%. El maleato de timolol produce un efecto hipotensor, en el ojo contralateral no tratado, que puede ser debido a un efecto local contralateral o a una acción sistémica.
El medicamento puede absorberse sistémicamente y provocar una disminución de la frecuencia cardiaca, arritmias cardíacas y espasmo bronquial.
El mecanismo exacto de su efecto hipotensor ocular no se ha establecido, pero se cree que se debe a una disminución en la producción de humor acuoso.
El maleato de timolol al reducir la presión intraocular ejerce poco o ningún efecto sobre el tamaño de la pupila o la acomodación.
El clorhidrato de dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica. Para determinar el potencial de inhibición de la anhidrasa carbónica sistémica tras la administración tópica se midieron las concentraciones del medicamento y de su metabolito en los eritrocitos y en el plasma, y la inhibición de la anhidrasa carbónica fue medida en los eritrocitos.
Durante la administración crónica la dorzolamida se acumula en los eritrocitos como resultado de su unión selectiva con la AC-II, mientras que en el plasma se mantienen concentraciones sumamente bajas del medicamento libre.
El medicamento primario forma un solo metabolito n-desacetilado que inhibe menos la AC-II, pero que también inhibe otra isoenzima menos activa, la AC-I. El metabolito también se acumula en los eritrocitos, donde se une principalmente a la AC-I. La dorzolamida se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (33% aproximadamente), y la mayor parte es excretada sin cambio con la orina; el metabolito también es excretado por esta vía.
Después de suspender su administración la dorzolamida va saliendo de los eritrocitos en proporción no lineal, por lo que hay una rápida disminución inicial de su concentración, seguida de una fase de eliminación más lenta cuya semivida es de cuatro meses aproximadamente. Cuando se administró la dorzolamida por vía oral para simular la exposición sistémica máxima tras la administración tópica ocular prolongada, se llegó al estado de equilibrio en 13 semanas. En el estado de equilibrio prácticamente no había en el plasma nada de medicamento libre ni de su metabolito, y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos fue menor que la prevista como necesaria para que hubiera un efecto farmacológico sobre la función renal o la respiración. Se observaron efectos farmacocinéticos similares tras la administración tópica crónica de clorhidrato de dorzolamida. Sin embargo, algunos pacientes de edad avanzada con deterioro renal (depuración calculada de la creatinina, 30-60 ml/min) tuvieron concentraciones más altas del metabolito en los eritrocitos, pero no hubo ningún cambio significativo en la inhibición de la anhidrasa carbónica ni efectos colaterales sistémicos de importancia clínica directamente atribuibles a esa diferencia.
El efecto combinado de estos tres agentes da por resultado una mayor disminución de la presión intraocular que la que se logra con uno u otro componente solo. Tras su administración tópica la combinación fija dorzolamida-timolol-brimonidina disminuye la presión intraocular elevada, esté o no asociada con glaucoma.
La presión intraocular elevada es un factor de riesgo mayor en la patogenia de la lesión del nervio óptico y de la pérdida de campo visual por glaucoma. Cuanto mayor sea la presión intraocular, mayor es la probabilidad de que ocurran esas alteraciones.
REACCIONES ADVERSAS:
Los efectos secundarios sistémicos adversos más frecuentemente reportados por el uso de brimonidina son boca seca, somnolencia y/o fatiga, esto debido a que la brimonidina es una droga altamente lipofílica que tiene por tanto la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y así contribuir a los efectos secundarios indeseables originados en el sistema nervioso central.
Los efectos secundarios tópicos adversos reportados más frecuentemente por el uso de timolol son hiperemia ocular y ardor ocular, y se han reportado reacciones alérgicas que incluyen blefaroconjuntivitis y blefaritis alérgicas; se han reportado también casos de conjuntivitis folicular aguda, espasmo bronquial (principalmente en pacientes con enfermedades broncoespásticas preexistentes), insuficiencia respiratoria y disnea.
Los efectos adversos relacionados con mayor frecuencia con la aplicación de dorzolamida son ardor ocular transitorio, distorsión del gusto, erosión corneal, inyección conjuntival, visión borrosa, lagrimeo y comezón ocular.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Los agentes betabloqueadores tienen efectos potenciales sobre la presión sanguínea y el pulso, por lo que deberán emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia cerebrovascular.
La solución oftálmica se debe usar con cuidado en paciente con daño hepático o renal, ya que no existen estudios en pacientes de estas características.
Debe usarse con cautela en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral coronaria, fenómeno de Raynaud e hipotensión ortostática o tromboangeítis obliterante.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.
INTERACCIONES:
La brimonidina es un fármaco altamente lipofílico que con facilidad atraviesa la barrera hematoencefálica y que causa por sí solo efectos sobre el sistema nervioso central; habrá que considerar la posibilidad de un efecto aditivo con fármacos depresores del sistema nervioso central (alcohol, barbitúricos, benzodiacepinas, opioides y anestésicos) cuando se utilice la solución oftálmica.
Los anestésicos tópicos pueden aumentar la absorción de las drogas tópicas y favorecer la aparición de los efectos adversos del timolol.
El uso concomitante de agentes betabloqueadores con digital o calcioantagonistas puede tener efectos aditivos en la prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular. Si se administra un betabloqueador junto con drogas depletoras de catecolaminas, como la reserpina, pueden producirse efectos aditivos que favorezcan la ocurrencia de hipotensión arterial sistémica y/o bradicardia marcadas, que pueden ocasionar vértigo, síncope o hipotensión postural.
Los betabloqueadores tópicos pueden tener efectos aditivos con los betabloqueadores sistémicos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No existen estudios adecuadamente controlados en mujeres embarazadas acerca del efecto de brimonidina, dorzolamida ni timolol sobre el desarrollo del feto, aunque en modelos animales se ha demostrado que la brimonidina atraviesa la barrera placentaria.
Por tanto, el uso de la solución oftálmica durante el embarazo sólo se justifica cuando los beneficios potenciales para la madre sean mayores que el riesgo potencial para el feto.
No se recomienda el uso de la solución oftálmica durante la lactancia.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oftálmica.
La dosis recomendada para el manejo a largo plazo del glaucoma o la hipertensión ocular es la aplicación de 1 gota en el(los) ojo(s) afectado(s) cada 12 horas.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
La sobredosificación tópica puede favorecer la aparición de efectos secundarios adversos locales y sistémicos.
No hay datos disponibles en relación con la sobredosis en humanos.
En caso de ingesta accidental administre líquidos orales para diluirla.
PRESENTACIÓN:
Caja con frasco gotero conteniendo 5 mL.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.