INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) del Grupo I de la OMS en pacientes con síntomas de la clase funcional OMS II-IV. El bosentán mejora los síntomas y la capacidad para desarrollar actividad física e incluso ejercicio en pacientes con HAP.
También está indicado para reducir la aparición de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica, quienes por su mala circulación desarrollan este tipo de lesiones en los dedos de manos y pies. Una manifestación común de la vasculopatía de pequeños vasos en la esclerosis sistémica es el fenómeno de Raynaud, definido como vasoconstricción episódica de pequeñas arterias en dedos de manos y pies.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
El bosentán es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). El bosentán disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardiaca.
La endotelina-1 (ET-1), una neurohormona, es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y también induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca y remodelación, siendo además proinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA y ETB situados en las células del músculo liso vascular y en el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, las concentraciones de elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
El bosentán compite con la unión de la ET-1 y otros péptidos ET, a ambos receptores ETA y ETB, con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA que por los receptores ETB) El bosentán es un antagonista específico de los receptores ET y no se une a otros receptores.
REACCIONES ADVERSAS:
Anemia, descenso de hemoglobina; reacciones de hipersensibilidad (incluida dermatitis, prurito y erupción cutánea); cefalea, sincope; palpitaciones; rubor facial, hipotensión; congestión nasal; ERGE, diarrea; prueba anormal de la función hepática; eritema; edema, retención de líquidos, dolor torácico. Se ha identificado visión borrosa como nueva reacción adversa en pacientes con asma modera-da-severa y urticaria crónica espontánea.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
En estudios clínicos, el bosentán) causó una elevación al al menos tres veces el límite superior normal (LSN) de las transaminasas hepáticas (ALT y AST) en alrededor del 11% de los pacientes, acompañados por niveles elevados de bilirrubina en un pequeño número de casos. Debido a que estos cambios son un indicador de posibles lesiones graves del hígado, los niveles séricos de aminotransferasas deben determinarse antes de iniciar un tratamiento con bosentán luego mensualmente. En el período posterior a la comercialización, en el marco de una estrecha vigilancia, se produjeron casos raros de cirrosis hepática inexplicable después de un prolongado (> 12 meses) tratamiento con bosentán en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos farmacológicos. También ha habido informes de insuficiencia hepática.
Por lo menos un caso, después de > 20 meses de tratamiento, incluyó elevaciones marcadas de las aminotransferasas y de los niveles de bilirrubina acompañada de síntomas no específicos, los cuales se resolvieron poco a poco con el tiempo después de suspender el tratamiento.
Las elevaciones de las aminotransferasas requieren de mucha atención. El bosentán debe evitarse en general en pacientes con transaminasas elevadas (> 3 x LSN) al inicio del estudio debido a que la vigilancia de una lesión del hígado puede ser más difícil. Si se producen aumentos de aminotransferasa acompañados de síntomas clínicos de daño hepático (como náuseas, vómitos, letargo fiebre, dolor abdominal, ictericia, o fatiga inusual) o un aumento de la bilirrubina = 2 x LSN, el tratamiento con bosentán debe ser detenido. No hay experiencia con la reintroducción del bosentán en estas circunstancias.
CONTRAINDICACIONES:
El bosentán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bosentán o a cualquiera de los componentes de su formulación. También está contraindicado en la insuficiencia hepática de moderada a grave, es decir, Child-Pugh clase B o C y en pacientes cuyos valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), sean superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad.
INTERACCIONES:
El bosentán es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A. La inhibición de estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática del bosentán (como es el caso del ketoconazol). La administración concomitante de un inhibidor del CYP2C9 (como fluconazol o amiodarona) y un inhibidor fuerte CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol) o un inhibidor de la CYP3A moderada (por ejemplo, amprenavir, eritromicina, fluconazol, diltiazem) con bosentán probablemente dará lugar a grandes aumentos en las concentraciones plasmáticas de bosentán. No se recomienda la administración concomitante de estas combinaciones.
El bosentán es un inductor de CYP3A y CYP2C9. En consecuencia las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se coadministre el bosentán. El bosentán no tuvo efecto inhibitorio relevante sobre las isoenzima CYP in vitro (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A). En consecuencia, no se espera que el bosentán aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estas enzimas.
Los anticonceptivos hormonales, incluyendo las formas orales, inyectables, transdérmicas, y implantables, pueden no ser confiables cuando se coadministra el bosentán. Las mujeres deben practicar métodos adicionales de anticoncepción y no depender de la anticoncepción hormonal sola al ser tratadas con bosentán.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
El bosentán puede causar defectos congénitos graves si se utiliza por las mujeres embarazadas. Por lo tanto, se debe excluir el embarazo antes del inicio del tratamiento, durante todo el tratamiento y hasta un mes después de dejar el bosentán. Las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos. Los anticonceptivos hormonales en forma de administración oral, transdérmica o inyectable, y los anticonceptivos implantables no debe utilizarse como único medio de anticoncepción, porque éstos pueden no ser eficaces en los pacientes tratados bosentán.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos: se recomiendan dosis de 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de mantenimiento).
Niños: la dosis recomendada inicial y de mantenimiento es de 2 mg/kg por la mañana y por la noche. Solo hay experiencia clínica limitada en pacientes pediátricos por debajo de los 2 años.
PRESENTACIONES:
Caja conteniendo 30 tabletas.
Caja conteniendo 60 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.