INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Tratamiento leucemia linfoblástica aguda cromosoma de Filadelfia negativa y precursor negativo de células B en recaída o refractaria.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La farmacocinética de blinatumomab es lineal en un intervalo de dosis de 5 a 90 mg/m2/día (aproximadamente equivalente a 9-162 mg/día) en pacientes adultos. Mediante una infusión intravenosa continua, las concentraciones sérica en estado estacionario (CSS) se obtuvieron en un día y se mantuvieron estables en el tiempo. El aumento en los valores medios de las CSS fue aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo ensayado. Con las dosis clínicas de 9 mg/día y 28 mg/día para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda recaída/refractaria, las concentraciones séricas medias fueron de 211 pg/mL y 621 pg/mL, respectivamente.
El blinatumomab es un anticuerpo biespecífico dirigido hacia los CD19 y CD3 de las células T que se fija a los antigenos CD19 expresados en la superficie de las células madre de linaje B y a los CD3 expresados en la superficie de las células T. El blinatumumab activa las células T endógenas mediante la conexión de CD3 en el complejo receptor de células T (TCR) con el CD19 en células B benignas y malignas. El blinatumomab es mediador de la formación de una sinapsis entre la célula T y la célula tumoral, de la regulación positiva de moléculas de adhesión celular, de la producción de proteínas citolíticas, de liberación de citoquinas inflamatorias y de la proliferación de células T, que dan lugar a la lisis redirigida de las células CD19 +.
REACCIONES ADVERSAS:
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Las reacciones adversas descritas seguidamente fueron caracterizadas en ensayos clínicos en los que todos los pacientes con leucemia linfoblástica recaída o refractaria recibieron hasta 28 mg/día. Todos los pacientes recibieron al menos una dosis de blinatumumab.
Las reacciones adversas más comunes (> 20%) fueron pirexia (62%), cefalea (36%), edema periférico (25%), neutropenia febril (25%), náuseas (25%), hipokaliemia (23%) y estreñimiento (20%). Se reportaron serias reacciones adversas en el 65% de los pacientes.
Las reacciones adversas graves más comunes (2%) incluyeron neutropenia febril, pirexia, neumonía, sepsis, neutropenia, infección relacionada con el dispositivo, temblor, encefalopatía, infección, sobredosis, confusión, bacteriemia estafilocócica, y dolor de cabeza.
Las reacciones adversas de grado 3 o superior fueron reportadas en el 80% de los pacientes. La interrupción del tratamiento debida a reacciones adversas se produjo en el 18% de los pacientes tratados con blinatumumab y fueron la encefalopatía y la sepsis.
Se reportaron eventos adversos fatales en el 15% de los pacientes, siendo la mayoría de ellos infecciones intratables. No se produjeron eventos adversos fatales entre los pacientes en remisión.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Se han producido reacciones a la perfusión con la infusión de blinatumumab, reacciones que pueden ser clínicamente indistinguibles de las manifestaciones del síndrome de liberación de citoquinas. Las reacciones adversas graves que pueden estar asociadas a este síndrome incluyen pirexia, dolor de cabeza, náuseas, astenia, hipotensión, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, y el aumento de la bilirrubina total. Con una frecuencia relativamente baja estas reacciones llevaron a la interrupción del blinatumumab. Raras veces se ha informado de síndromes de liberación de citoquinas fatales o con peligro para la vida. En algunos casos han sido reportados en asociación con el síndrome de liberación de citoquinas la coagulación intravascular diseminada (DIC), el síndrome de fuga capilar (CLS), y la linfohistiocitosis hemofagocítica /síndrome de activación de macrófagos HLH/MAS).
Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos o síntomas de éstos eventos. El manejo de estos eventos puede requerir la interrupción o la suspensión temporal del blinatumumab.
En los pacientes que recibieron blinatumumab en los ensayos clínicos, las toxicidades neurológicas han ocurrido en aproximadamente el 50% de los pacientes. El tiempo medio hasta la aparición de toxicidad neurológica de cualquier tipo fue de 7 días. Las toxicidades neurológicas de grado 3 o superior (graves, potencialmente mortales, o mortales) tras el inicio de la administración del blinatumumab ocurrieron en aproximadamente el 15% de los pacientes e incluyeron encefalopatía, convulsiones, trastornos del habla, alteraciones de la conciencia, confusión y desorientación, pérdida de la coordinación y trastornos del equilibrio. La mayoría de estos eventos se resolvieron tras la interrupción del blinatumumab. Los pacientes que sean tratados con blinatumumab deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos y síntomas de toxicidad neurológica interrumpiendo o suspendiendo la infusión del fármaco.
En los pacientes que recibieron blinatumumab en los ensayos clínicos, se observaron infecciones graves como sepsis, neumonía, bacteriemia, infecciones oportunistas, e infecciones en el sitio del catéter en aproximadamente el 25% de los pacientes, algunos de las cuales fueron graves, con riesgo para la vida o fatales. En su caso, administrar antibióticos profilácticos y monitorizar los pacientes para detectar signos y síntomas de infección.
El síndrome de lisis tumoral (TLS), que puede ser peligroso para la vida o fatal, se ha observado en pacientes tratados con blinatumumab. Se deben utilizar medidas profilácticas adecuadas, incluyendo un pretratamiento no tóxico de citorreducción y la hidratación durante el tratamiento. Monitorizar los signos o síntomas del síndrome de lisis tumoral. El manejo de este síndrome podría requerir la interrupción o suspensión temporal del blinatumumab.
Se han reportado neutropenia y neutropenia febril, incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con blinatumumab. Se deben monitorizar los parámetros de laboratorio (incluyendo, pero no limitándose al recuento de glóbulos blancos y recuento absoluto de neutrófilos) durante la infusión de blinatumumab. Interrumpir el blinatumumab si se produce neutropenia.
El tratamiento con blinatumumab se ha asociado con elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas. Aunque la mayoría de estos eventos se observaron durante el síndrome de liberación de citoquinas, algunos casos se observaron fuera de este entorno. Estas elevaciones aparecieron, por lo general, a los 15 días y ocurrieron en un 6% de los pacientes fuera del contexto del síndrome de liberación de citoquinas. Menos del 1% de los pacientes tuvo que suspender el tratamiento por esta causa. Se debe supervisar la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil transferasa (GGT), y bilirrubina total en sangre antes del inicio y durante el tratamiento con blinatumumab. Interrumpir el blinatumumab si las transaminasas se elevan a más de 5 veces el límite superior de lo normal o si la bilirrubina se eleva a más de 3 veces el límite superior de la normalidad.
CONTRAINDICACIONES:
El blinatumumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al blinatumomab o a cualquier componente de la formulación del producto.
INTERACCIONES:
No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con el blinatumumab. La iniciación del tratamiento con blinatumumab provoca la liberación transitoria de citoquinas que pueden suprimir las enzimas CYP450. El riesgo más alto de interacción se sitúa durante los primeros 9 días del primer ciclo y los 2 primeros días del segundo ciclo en pacientes que están recibiendo concomitantemente fármacos que sean sustratos del CYP450, en particular aquellos que tengan un estrecho margen terapéutico. En estos pacientes es necesaria una estrecha vigilancia de la toxicidad (por ejemplo, warfarina) e incluso la determinación de las concentraciones del fármaco administrado (por ejemplo, ciclosporina). Las dosis del fármaco coadministrado se deben ajustar según sea necesario.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
El blinitumumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados del blinatumumab en mujeres embarazadas. Basándose en su mecanismo de acción, el blinatumumab puede causar toxicidad fetal incluyendo linfocitopenia de células B cuando se administra a una mujer embarazada. Por lo tanto, el blinatumumab debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.
No se sabe si blinatumomab se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de blinatumomab, debe tomarse una decisión si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: intravenosa
Adultos: un solo ciclo de tratamiento de blinatumumab consta de 4 semanas de infusión intravenosa continua seguido de un intervalo libre de tratamiento de 2 semanas.
• Para los pacientes al menos 45 kg en peso:
– En el ciclo 1, administrar blinatumumab en razón de 9 mg/día en los días 1-7 y de 28 mg/día en los días 8-28.
– Para los ciclos posteriores, administrar blinatumumab a 28 mg/día en los días 1-28.
Permitir al menos 2 semanas de tratamiento libre entre ciclos de blinatumumab. Un curso de tratamiento consiste en hasta 2 ciclos de blinatumumab para la inducción seguido por 3 ciclos de tratamiento adicionales para la consolidación (hasta un total de 5 ciclos).
Se recomienda la hospitalización durante los primeros 9 días del primer ciclo y los primeros 2 días del segundo ciclo. Para todos los ciclos se recomienda la supervisión de un profesional y/o de atención médica de hospitalaria.
PRESENTACIÓN:
Cada empaque contiene un frasco ámpula de blinatumomab (35 mcg) y un frasco ámpula con solución estabilizadora I.V.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.