FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
El mecanismo de la acción antihipertensiva del bisoprolol involucra diversos factores, dentro de los que se encuentran la disminución del gasto cardiaco, inhibición de la liberación de renina y disminución del flujo simpático proveniente de los centros vasomotores del sistema nervioso central.
Los efectos agudos de las tiazidas se deben a la reducción del volumen sanguíneo y gasto cardiaco, secundarios a un efecto natriurético, aunque también se ha propuesto que estos agentes poseen efectos vasodilatadores directos.
Con la administración crónica de hidroclorotiazida, el volumen plasmático regresa a valores pretratamiento pero la disminución de la resistencia vascular periférica persiste.
El bisoprolol se absorbe en aproximadamente 90% desde el tracto gastrointestinal. Tras la administración de 10 mg por vía oral se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas del orden de 40 mcg/L, en aproximadamente 3 horas. La vida media plasmática del bisoprolol es de 10-12 horas, la cual es prolongada cuando se compara con el resto de bloqueadores adrenérgicos beta.
El bisoprolol se distribuye lentamente en los líquidos corporales con un volumen de distribución aparente de 3 L/kg. Estudios preclínicos han mostrado que el bisoprolol se une en aproximadamente 30% a las proteínas plasmáticas y se distribuye en los pulmones, el hígado, los riñones, el corazón y el cerebro.
Aproximadamente 50% del bisoprolol administrado es eliminado sin cambios por la orina, al igual que los metabolitos inactivos producidos. La depuración renal de bisoprolol es de 160 mL/min y la depuración no renal corresponde a 150 mL/min. En pacientes con insuficiencia renal o hepática es posible esperar una acumulación aproximada a un factor de 2.
La hidroclorotiazida se absorbe en aproximadamente 70% tras su administración oral, obteniéndose concentraciones plasmáticas máximas después de 2 a 4 horas.
La hidroclorotiazida se une a las proteínas en aproximadamente un 40 a 64%, lo cual disminuye en pacientes cuya función renal está deteriorada. Se acumula en los eritrocitos y cruza la barrera placentaria. Es posible encontrar niveles muy bajos de hidroclorotiazida en la leche materna. Su volumen de distribución aparente corresponde a 3.0 L/kg.
La hidroclorotiazida no es metabolizada por el humano, y es principalmente excretada por la orina.
La hidroclorotiazida presenta un perfil de eliminación bifásico, lo cual se debe probablemente a su lenta liberación tisular. A la primera fase (alfa) corresponde un tiempo de vida media plasmática de 2.5 horas. La segunda (beta) presenta un tiempo de vida media de 8 a 12 horas. En vista de que la hidroclorotiazida no es metabolizada y es eliminada casi por completo por la orina, su tiempo de vida media se incrementa en pacientes con deterioro de la función renal.
No se han observado cambios en la biodisponibilidad del bisoprolol o de la hidroclorotiazida al ser administrados juntos en una tableta. Las concentraciones plasmáticas máximas de bisoprolol corresponden a aproximadamente 9, 19 y 36 ng/mL a las 2.5 horas después de la administración de las presentaciones de 2.5/6.25 mg, 5/6.25 mg y 10/6.25 mg de bisoprolol e hidroclorotiazida, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroclorotiazida son de 30 ng/mL a las 2.5 horas.
REACCIONES ADVERSAS:
Sobre todo al principio del tratamiento es posible que aparezca fatiga, vértigo, cefalea ligera, sudor, trastornos del sueño y distimias depresivas. Estos fenómenos suelen ser leves y por regla general desaparecen entre una y dos semanas después de iniciarse el tratamiento.
En casos raros, pueden producirse trastornos gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal) y reacciones cutáneas (p ej., rubefacción, prurito).
En ocasiones se observa una reducción intensa de la presión sanguínea, un pulso lento o un trastorno de la conducción AV. El tratamiento, a veces, puede dar lugar a hormigueo y sensación de frío en las extremidades y, raramente, a debilidad muscular, espasmos musculares y secreción lacrimal reducida (a tener en cuenta por los portadores de lentillas). Es posible que se intensifiquen las molestias de pacientes con claudicación intermitente y con enfermedad de Raynaud al principio del tratamiento y también puede aumentar una insuficiencia cardíaca.
En casos raros puede resultar aumentada la resistencia respiratoria (disnea en pacientes propensos a las reacciones broncoespásticas, p. ej., en casos de bronquitis asmatiforme).
En pacientes de edad avanzada con diabetes es posible que empeore la tolerancia a la glucosa. Los signos de un nivel glucémico reducido (p. ej., aumento de la frecuencia cardíaca) pueden quedar encubiertos.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Por ser un beta-bloqueante cardioselectivo, puede emplearse con precaución en pacientes con enfermedades crónicas obstructivas de las vías respiratorias. Hay que tener presente, además, que en pacientes asmáticos puede provocar un aumento de la resistencia de las vías aéreas. En caso de producirse broncoespasmos pueden utilizarse broncodilatadores beta-miméticos, como salbutamol o isoprenalina.
En pacientes diabéticos se tendrá presente que los beta-bloqueantes pueden enmascarar la taquicardia, uno de los primeros síntomas de hipoglucemia. Debe actuarse con precaución en los diabéticos con niveles glucémicos muy variables, en caso de ayuno prolongado y en pacientes con acidosis.
Por la misma razón, podría enmascarar los primeros síntomas del hipertiroidismo.
En pacientes con trastornos de la función hepática o renal, de grado leve o moderado, no es necesario ajustar la dosis. Solamente en pacientes con fallo renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 mL/minuto) se dosificará en forma individual en función del efecto. Ello también es válido para pacientes con disfunción hepática en fase terminal.
El bisoprolol está clasificado dentro de la categoría C de fármacos en lo que se refiere a riesgo durante el embarazo. No existen estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas. Sin embargo, en estudios en ratas, el bisoprolol fué fetotóxico (aumentando el número de resorciones) y tóxico para la madre (disminución de la ingesta de alimento y del peso). En el conejo, el bisoprolol ha sido embriotóxico en dosis de 12.5 mg/kg/día. Por lo tanto, el bisoprolol sólo se debe usar si el beneficio supera el riesgo potencial.
En caso de utilización de bisoprolol durante el embarazo y debido a la posibilidad de que en el recién nacido aparezca bradicardia, hipotensión e hipoglucemia, el tratamiento con bisoprolol debe suspenderse 72 horas antes de la fecha calculada del nacimiento. En caso de que esto no fuera posible, los recién nacidos han de controlarse minuciosamente durante las primeras 48-72 horas después del parto. El bisoprolol se ha detectado en pequeñas cantidades en la leche de las ratas, pero se desconoce si se excreta en la leche materna humana.
CONTRAINDICACIONES:
Insuficiencia cardíaca descompensada (aunque puede administrarse una vez controlado el cuadro de descompensación).
Infarto de miocardio reciente. Hipotensión acusada. Shock. Bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado. Bradicardia de menos de 50 latidos/minuto.
Embarazo, especialmente en el tercer trimestre y durante el período de lactancia, bisoprolol, por el momento, sólo debe emplearse tras un análisis riguroso de la indicación, aunque experimentalmente se ha demostrado que el paso a través de la placenta y la eliminación por la leche es escaso.
No existe experiencia pediátrica con bisoprolol, por tanto, no se recomienda su uso en niños. En caso de feocromocitoma, el bisoprolol debe administrarse siempre después de bloqueo alfa.
Estadios avanzados de trastornos del riego sanguíneo periférico.
INTERACCIONES:
El bisoprolol se debe usar con precaución en pacientes tratados con fármacos que deprimen la función ventricular o retardan la conducción AV como la adenosina, digoxina, algunos antagonistas del calcio (diltiazem y verapamilo) y antiarrítmicos (especialmente la amiodarona, la disopiramida, la flecainida, la propafenona y el sotalol) especialmente en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo. La administración concomitante de amiodarona y bisoprolol ha demostrado en algún caso aumentar la bradicardia y provocar paro cardíaco. La amiodarona prolonga el período refractario efectivo y disminuye el automatismo del nodo sinusal. La utilización de beta-bloqueantes con quinidina puede producir bradicardia, aumento de los intervalos QTc y PR e hipotensión ortostática. La cevimelina puede alterar la conducción cardíaca y/o la frecuencia cardíaca, siendo posibles interferencias si se utiliza conjuntamente con beta-bloqueantes.
El bisoprolol puede intensificar el efecto de otros medicamentos hipotensores administrados al mismo tiempo. Sin embargo, el bisoprolol puede ser administrado con seguridad con diruréticos tiazídicos.
En caso de medicación simultánea con reserpina, alfa-metil-dopa, clonidina y guanfacina es posible que se produzca una bradicardia marcada. Es prudente evitar la administración concomitante del bisoprolol con la reserpina y otros alcaloides de la Rauwolfia serpentina que ocasionan una alta incidencia de hipotensión ortostática por depleción de catecolaminas, ya que los beta-bloqueantes interfieren la taquicardia refleja empeorando la ortotaxia.
En caso de tratamiento simultáneo con clonidina, la administración de esta última no debe suspenderse hasta varios días después de retirado el bisoprolol. En la administración simultánea con nifedipino, puede aumentarse el efecto hipotensor del bisoprolol.
La administración simultánea de bisoprolol y rifampicina puede reducir ligeramente la vida media del bisoprolol. En general, no es necesario aumentar la dosis. La mefloquina utilizada concomitantemente con los beta-bloqueantes puede ocasionar anomalías del ECG o paro cardíaco.
El empleo simultáneo de bisoprolol e insulina o antidiabéticos orales puede incrementar el efecto de estos últimos. Los síntomas hipoglucémicos (sobre todo la taquicardia) quedan enmascarados o mitigados. Son necesarios controles regulares de la glucemia. Dado que puede quedar afectado el rendimiento cardíaco bajo anestesia, antes de toda intervención quirúrgica debe informarse al anestesista sobre el tratamiento con bisoprolol.
Los antiinflamatorios no esteroídicos (AINES) pueden reducir los efectos hipotensores de los antihipertensivos. Los pacientes tratados con beta-bloqueantes para reducir su hipertensión deberán ser monitorizados por si se produjera una pérdida de la eficacia antihipertensiva.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
El bisoprolol es un agente efectivo para el control de la presión arterial, utilizado a las dosis de 2.5 a 40 mg una vez al día, mientras que la hidroclorotiazida es efectiva desde la dosis de 6.25 hasta 50 mg.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Los signos de intoxicación son los debidos a una acción farmacodinámica excesiva. La bradicardia intensa puede contrarrestarse con atropina, 1-2 mg por vía endovenosa y, si es necesario con un beta-agonista, por ejemplo, isoprenalina a una dosis inicial de 25 mcg, u orciprenalina, 0.5 mg en inyección endovenosa lenta. Los fármacos beta-estimulantes deben administrarse a dosis suficientemente altas para controlar satisfactoriamente los síntomas. En pacientes que presenten crisis asmática puede administrarse aminofilina. En caso de insuficiencia cardíaca que no responda a la beta-estimulación o que la arritmia impida aumentar la dosis de orciprenalina, se puede administrar glucagón por vía endovenosa.
PRESENTACIONES:
Frasco con 15 y 30 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.