INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Leucemia linfocítica crónica en recaída: Binet B o C en pacientes en quienes la terapia combinada con fludarabina no es apropiada.
Linfoma no Hodgkin indolente en recaída: LNH indolentes en pacientes que han progresado durante o posterior a un régimen.
Mieloma múltiple en segunda o tercera línea de tratamiento: en pacientes mayores de 65 años que no son candidatos a autotrasplante de células progenitoras y que tengan neuropatía clínica al diagnóstico que impida el uso de talidomida o bortezomib.
Leucemia linfocítica crónica: la indicación para su uso en leucemia linfocítica crónica está apoyada por un estudio abierto que compara bendamustina con clorambucil. En el estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, se incluyeron 319 pacientes no tratados previamente con leucemia linfocítica crónica de etapa Binet B o C que requerían terapia. La terapia de primera línea con clorhidrato de bendamustina 100 mg/m² intravenoso en los días 1 y 2 (BEN) se comparó con el tratamiento con clorambucil 0.8 mg/kg en los días 1 y 15 (CLB) para 6 ciclos en ambas divisiones. Los pacientes recibieron alopurinol para prevenir el síndrome de lisis de tumoral.
Los pacientes con BEN tienen una supervivencia libre de progresión media significativamente más prolongada que los pacientes con tratamiento con CLB (21.5 versus 8.3 meses, p < 0.0001 en el último seguimiento). La supervivencia general no presentó una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico (media no alcanzada). La duración media de remisión es de 19 meses con BEN y 6 meses con el tratamiento con CLB (p < 0.0001). La evaluación de seguridad en ambas divisiones de tratamiento no reveló ningún efecto inesperado indeseable en naturaleza y frecuencia. La dosis de BEN se redujo en 34% de los pacientes. El tratamiento con BEN se descontinuó en 3.9% de los pacientes debido a reacciones alérgicas.
Linfomas no Hodgkin indolentes: la indicación para linfoma no Hodgkin dependió de dos estudios no controlados de fase II. En un estudio prospectivo, multicéntrico y abierto, 100 pacientes con linfoma no Hodgkin indolente de células B refractarios a monoterapia o terapia de combinación con rituximab se trataron con BEN en monoterapia. Los pacientes recibieron una media de 3 cursos previos de quimioterapia o terapia biológica. El número medio de cursos previos que contenían rituximab fue de 2. Los pacientes no tuvieron respuesta o progreso dentro de 6 meses después del tratamiento con rituximab. La dosis de BEN fue de 120 mg/m² intravenoso en los días 1 y 2, planeada para al menos 6 ciclos. La duración del tratamiento dependió de la respuesta (6 ciclos planeados). La proporción general de respuesta fue de 75%, incluyendo 17% de respuesta completa (CR y CRu) y 58% de respuesta parcial como se evaluó por un comité independiente de revisión. La duración media de remisión fue de 40 semanas. BEN fue por lo general bien tolerado cuando se administró en esta dosis y programa.
La indicación se apoya adicionalmente por otro estudio prospectivo, multicéntrico, abierto que incluye 77 pacientes. La población de pacientes fue más heterogénea, incluyendo: linfomas no Hodgkin de células B indolentes o transformados, refractarios a monoterapia o terapia de combinación con rituximab. Los pacientes no tuvieron respuesta o progreso dentro de 6 meses o tuvieron una reacción adversa al tratamiento previo con rituximab. Los pacientes recibieron una media de 3 cursos previos de quimioterapia o terapia biológica. El número medio de cursos previos que contenían rituximab fue de 2. La proporción general de respuesta fue de 76% con una duración media de respuesta de 5 meses (29 semanas [95% CI 22.1, 43.1]).
Bendamustina en combinación con rituximab (BR) se investigó en un estudio con el título “Un estudio multicéntrico de fase II para investigar la seguridad y actividad de SDX-105 (bendamustina) en combinación con rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) indolentes o de células del manto recidivantes”. Los pacientes recibieron una dosis de 375 mg/m2 de rituximab 7 días antes del primer ciclo de 28 días de bendamustina y rituximab. Subsecuentemente se administró rituximab en el primer día de un ciclo en una dosis única de 375 mg/m2, seguido en el segundo y tercer día de un ciclo para bendamustina en una dosis de 90 mg/m2 por día de tratamiento. Se planearon cuatro ciclos de 28 días. Sesenta y siete pacientes se enrolaron en el estudio y 66 recibieron al menos una dosis de bendamustina y rituximab. Los resultados de este estudio muestran que la terapia de combinación de bendamustina y rituximab es un tratamiento eficaz para pacientes con LNH de células indolentes o de manto recidivantes que da lugar a una proporción de respuesta general de 92% y una proporción de CR de 41%. Las respuestas obtenidas fueron duraderas, con una media de respuesta de 91 semanas y una supervivencia media libre de progresión de 100 semanas. Una alta proporción de respuesta durable se observó también tanto en pacientes con un tratamiento previo con rituximab como en aquellos refractarios a su último tratamiento con un agente alquilante.
Mieloma múltiple: en el estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto se incluyeron 131 pacientes con mieloma múltiple avanzado (Durie-Salmon etapa II en progresión o etapa III).
La terapia de primera línea con clorhidrato de bendamustina en combinación con prednisona (BP) se comparó con el tratamiento con melfalán y prednisona (MP).
No desempeñaron un papel para la inclusión en el estudio ni la elegibilidad de trasplante ni la presencia de comorbilidades específicas. La dosis fue clorhidrato de bendamustina 150 mg/m² intravenoso en los días 1 y 2 o melfalán 15 mg/m² intravenoso en el día 1, cada uno en combinación con prednisona. La duración del tratamiento dependió de la respuesta; en promedio recibieron 6.8 ciclos en el grupo de BP y 8.7 en el grupo de MP.
Los pacientes con tratamiento con BP tienen una supervivencia media libre de progresión más prolongada que los pacientes con MP (15 [95 % Cl 12-21] versus 12 [95 % Cl 10-14] meses) (p = 0.0566).
La mediana de tiempo a la falla del tratamiento es de 14 meses con tratamiento con BP y 9 meses con MP. La duración de remisión es de 18 meses con tratamiento con BP y 12 meses con MP. La diferencia en la supervivencia global no es estadísticamente significativa (35 meses con BP versus 33 meses con MP). La tolerabilidad en ambas divisiones de tratamiento estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de los productos respectivos con más reducciones de dosis en la división de BP.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Mecanismo de acción
Agente antitumoral alquilante. Los efectos antineoplásicos y citocidales se basan en un entrecruzamiento de las cadenas del ADN dobles y simples por alquilación. Como resultados, se alteran las funciones de la matriz del ADN y de la síntesis y reparación del ADN.
REACCIONES ADVERSAS:
Infección sin especificar, incluyendo infecciones oportunistas (ej. Herpes zoster, citomegalovirus, hepatitis B); síndrome de lisis tumoral; leucopenia sin especificar, trombocitopenia, linfopenia, hemorragia, anemia, neutropenia; hipersensibilidad sin especificar; dolor de cabeza, insomnio, mareo; disfunción cardiaca como palpitaciones, angina de pecho, arritmia; hipotensión, hipertensión; disfunción pulmonar; náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, estomatitis; alopecia, trastornos cutáneos sin especificar, urticaria; amenorrea; inflamación de las mucosas, fatiga, pirexia, dolor, escalofríos, deshidratación, anorexia; reducción de la hemoglobina, aumento de la creatinina, aumento de la urea; aumento de la ALT, aumento de la AST, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina, hipopotasemia.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
I.H. moderada, I.R. grave, niños (no hay experiencia). Trastornos cardiacos, monitorizar los niveles de K, administrar suplementos si baja de 3.5 mEq/L y hacer ECG. Vigilar parámetros bioquímicos sanguíneos, en especial K y ácido úrico y mantener una volemia adecuada ya que se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral. Evitar extravasación. Puede provocar esterilidad en el hombre. Tomar medidas anticonceptivas durante el tto. y en los varones hasta 6 meses después. Riesgo de:
– mielodepresión, vigilar hemograma al menos una vez a la semana;
– reacciones a la perfusión, se puede producir anafilaxia;
– infecciones graves y mortales (incluyendo infecciones bacterianas (sepsis, neumonía) y oportunistas como neumonía por Pneuomocystis jirovecii, virus varicela zoster y citomegalovirus); los pacientes que presentan linfopenia y recuentos bajos de células T CD4 positivas tras el tratamiento con bendamustina clorhidrato son más susceptibles a las infecciones (oportunistas). En caso de una disminución del recuento de células T CD4 positivas (< 200/uL) se debe considerar una profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ). Durante el tratamiento, todos los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas respiratorios. Considerar la interrupción de la bendamustina clorhidrato si hay signos de infecciones (oportunistas). Se han registrado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), incluidos casos con resultado de muerte, tras el uso de bendamustina, principalmente en combinación con rituximab u obinutuzumab. En pacientes que presente signos o síntomas nuevos neurológicos, cognitivos o conductuales, o un empeoramiento de estos. Tener en cuenta la LMP en el diagnóstico diferencial. Si se sospecha que puede tratarse de LMP, deberán realizarse las evaluaciones de diagnóstico adecuadas y se interrumpirá el tratamiento hasta haber excluido la LMP.
– reactivación de hepatitis B, puede producir fallo hepático agudo o conducir a la muerte, antes de iniciar el tratamiento determinar si hay infección por VHB. Vigilar los portadores del VHB que requieran tratamiento para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB durante el mismo y durante varios meses después de la finalización;
– linfocitopenia prolongada y recuento de células T CD4 positivas, lo que supone una mayor susceptibilidad a sufrir infecciones;
– Reacciones cutáneas: incluyen erupciones cutáneas, reacciones cutáneas graves y exantema bulloso.
– Se ha observado un aumento del riesgo de padecer cánceres de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) en pacientes sometidos a tratamientos que incluían la bendamustina. Se recomienda realizar un examen cutáneo periódico a todos los pacientes, en especial a aquellos con factores de riesgo para padecer cáncer de piel.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a bendamustina; lactancia; I.H. grave (bilirrubina sérica >3.0 mg/dL); ictericia; supresión medular grave y alteraciones graves del hemograma; cirugía mayor (en los 30 días anteriores del inicio del tratamiento); infecciones, sobre todo si se acompañan de leucocitopenia; vacunación frente a fiebre amarilla.
INTERACCIONES:
Toxicidad aumentada por mielosupresores.
Riesgo de linfoproliferación por una excesiva inmunosupresión con ciclosporina, tacrolimús.
Riesgo de infección con vacunas de virus vivos.
Inhibidores del CYP1A2 como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir, cimetidina, existe un potencial de interacción ya que la bendamustina se metaboliza por esta isoenzima.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No hay datos suficientes en mujeres embarazadas. En estudios no clínicos, resultó mortal para fetos y embriones, teratógena y genotóxica. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Hay que informar a la madre del riesgo para el feto. Si el tratamiento durante la gestación resulta absolutamente necesario o si se produce un embarazo durante el mismo, se informará a la paciente del riesgo para su hijo y se le vigilará estrechamente. Hay que considerar la posibilidad de consejo genético.
No se conoce si pasa a la leche materna, por lo que está contraindicada durante el período de lactancia. Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Para infusión intravenosa durante 30-60 minutos, diluyendo la dosis en 500 mL de cloruro de sodio al 0.9%.
Dosis en Leucemia Linfocítica Crónica (LLC): 100 mg/m² de área de superficie corporal con clorhidrato de bendamustina en los días 1 y 2 de ciclos de 4 semanas.
Dosis en Linfoma No Hodgkin indolente (LNH): 120 mg/m² de área de superficie corporal con clorhidrato de bendamustina en los días 1 y 2 de ciclos de 3 semanas.
Dosis en Mieloma Múltiple (MM): 120-150 mg/m² de área de superficie corporal con clorhidrato de bendamustina en los días 1 y 2, combinado con 60 mg/m² de área de superficie corporal con prednisona intravenosa o por vía oral en los días 1 a 4; de ciclos de 4 semanas.
El tratamiento debe ser terminado o retrasado si los valores de leucocitos y/o plaquetas descendieran a 3,000/μL o < 75,000/μL, respectivamente. El tratamiento puede continuar después de que los valores de los leucocitos se hayan incrementado a > 4,000/μL y los valores de las plaquetas a > 100,000/μL.
El nadir de leucocitos y plaquetas se alcanza después de 14-20 días, con regeneración después de 3-5 semanas. Durante intervalos libres de terapia se recomienda un estricto monitoreo de la cuenta sanguínea (ver advertencias y precauciones).
En caso de toxicidad no hematológica las reducciones de la dosis tienen que estar basadas en los peores grados de los Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) durante el ciclo anterior. Una reducción de dosis del 50% se recomienda en caso de toxicidad CTC de grado 3. Una interrupción del tratamiento se recomienda en caso de toxicidad CTC de grado 4.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
La sobredosis accidental es poco probable ya que debe ser administrada por vía intravenosa por personal con experiencia en el manejo de medicamentos oncológicos. No se pronostican toxicidades graves en caso de sobredosis menores debido al rango terapéutico de la molécula.
Después de la aplicación de una infusión de 30 minutos de bendamustina una vez cada 3 semanas la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) fue de 280 mg/m². Se produjeron eventos cardiacos de CTC grado 2 que fueron compatibles con cambios isquémicos en el electrocardiograma (ECG), los cuales fueron considerados como limitantes de dosis.
En un estudio posterior con una infusión durante 30 minutos de bendamustina en el día 1 y día 2 cada 3 semanas se encontró que la MTD fue de 180 mg/m2. La toxicidad limitante de dosis fue la trombocitopenia de grado 4. La toxicidad cardiaca no fue limitante de dosis con este programa.
No existe un antídoto específico en caso de sobredosificación. Un trasplante de médula ósea y transfusiones (concentrados eritrocitarios y plaquetas) pueden ser realizados como terapia de soporte, se pueden administrar factores estimulantes de colonias hematopoyéticas como profilaxis para evitar la neutropenia grave. El clorhidrato de bendamustina y sus metabolitos son poco dializables.
PRESENTACIÓN:
Caja con frasco vial con polvo liofilizado con 25 mg de clorhidrato de bendamustina e instructivo anexo.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Mantenga el vial en la caja de cartón externa para protegerlo de la luz.
Consérvese a menos de 30°C en empaque original.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.