CÓDIGO ATC:
L04AX01.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
La azatioprina está indicada sola o en asociación con corticosteroides para la prevención de rechazo de órganos, artritis reumática, lupus eritematoso, dermatomiositis, enfermedades autoinmunes y por bloquear, tanto la respuesta inmune tumoral como la celular se utiliza en leucemias agudas linfoblásticas o mielosupresión y en leucemias crónicas granulocíticas.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Distribución
Estudios en ratones con 35S-azatioprina no mostraron acumulación inusual en ningún tejido en particular, aunque se detectó escaso 35S en cerebro. Los nucleótidos que se forman durante el metabolismo de la azatioprina no atraviesan las membranas celulares y por lo tanto no circulan por los fluidos del organismo.
Atraviesa la barrera placentaria y se ha detectado en cantidades ínfimas en la leche de madres lactantes.
Metabolismo
La azatioprina, al llegar al organismo, se rompe en vivo rápidamente, sin intervención de enzima alguna, para formar 6-mercaptopurina y metilnitroimidazol. La 6-mercaptopurina, que es el fármaco activo, cruza las membranas celulares fácilmente y dentro de la célula sufre unos procesos complicados, que varían mucho de persona a persona, y en los que intervienen varios sistemas enzimáticos. Aparecen fundamentalmente tres tipos de procesos. El enzima xantíno oxidasa transforma la 6-mercaptopurina en sustancias sin actividad conocida. Por otra parte, el enzima hipoxantín-guanín-fosforibosiltransferasa induce la producción de tioguanín nucleótidos, responsables en buena parte de la acción farmacológica. Finalmente, otra serie de enzimas, destacando la tiopurina metiltransferasa (TPMT), producen metabolitos metilados, como la 6-metilmercaptopurina. Estos se han relacionado con la toxicidad hepática.
Eliminación
La 6-MP se elimina principalmente en forma del metabolito oxidado inactivo ácido tioúrico, tanto si se administra directamente o es un derivado in vivo de la azatioprina.
EL aclaramiento renal no está relacionado claramente con la toxicidad, aunque se recomienda la disminución de la dosis en casos de alteración renal.
Mecanismo de acción
Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis:
• La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas.
• El posible bloqueo de grupos –SH mediante alquilación.
• La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.
• El daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos.
• La inducción de apoptosis en células anormalmente activas
REACCIONES ADVERSAS:
Mielotoxicidad con disminución de leucocitos y plaquetas que inicia a los 5 o 6 días y se revierte dentro de los 7 días al suspender el tratamiento. Raramente se han observado anemia megaloblástica grave e hipoplasia eritroide
Hepatotoxicidad reversible a la suspensión del medicamento, náuseas, vómito, diarrea, rash cutáneo, alopecia, fiebre, artralgias y balance nitrogenado negativo.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Se sugiere practicar biometrías hemáticas, con inclusión de recuento plaquetario, durante las primeras ocho semanas de terapia, a intervalos semanales o con mayor frecuencia, si se emplean dosis altas o existen trastornos renales y/o hepáticos severos.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, por sus siglas en inglés): La PML, una infección oportunista ocasionada por el virus de virus John Cunningham (JC), ha sido reportada en pacientes que reciben tratamiento con azatioprina en combinación con otros agentes inmunosupresores. Se deberá retirar la terapia inmunosupresora al primer signo o síntoma sugestivo de PML, instituyendo una evaluación adecuada para establecer un diagnóstico.
CONTRAINDICACIONES:
Pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a la 6-mercaptopurina.
INTERACCIONES:
La dosis azatioprina tiene que reducirse al 25% cuando se administra concomitantemente con alopurinol, tiopurinos y/o oxiparinol. La azatioprina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producidos por agentes despolarizantes.
No se recomienda la administración de vacunas vivas a pacientes que están recibiendo azatioprina. La actividad inmunosupresora de azatioprina podría dar lugar a una respuesta atípica y potencialmente nociva frente a vacunas vivas y podrían causar infecciones en el huésped.
No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y azatioprina. La ribavirina puede reducir la eficacia e incrementar la toxicidad de la azatioprina. La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), implicada en el metabolismo de la azatioprina.
Cuando sea posible, se debe evitar la administración concomitante de fármacos citostáticos o fármacos de efecto mielosupresor, como por ejemplo penicilamina, debido al potencial incremento de la mielotoxicidad.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No debe administrarse durante el embarazo y la lactancia.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Los signos de sobredosificación son: infecciones, ulceraciones de la garganta, hemorragia y equimosis. No existe antídoto y el tratamiento tiene que ser sintomático.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral e intravenosa.
Cuando la vía oral sea impracticable, debe administrarse por vía intravenosa únicamente y suspenderse tan pronto como pueda tolerarse la vía oral.
Uso en adultos:
Dosis en trasplantes: dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, suele administrarse una dosis inicial de hasta 5 mg/kg/día peso corporal/día por vía intravenosa u oral durante el primer día del tratamiento.
La dosis de mantenimiento debe estar en el rango de 1-4 mg/kg/día por vía oral y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Cuando la vía oral no sea posible se administrará una dosis de 1-2,5 mg/kg/día por vía intravenosa.
El tratamiento con azatioprina debe mantenerse indefinidamente aunque sólo se precisen dosis bajas, a no ser que aparezca una contraindicación. La interrupción del tratamiento, incluso después de varios años, supone un gran riesgo de rechazo en las semanas siguientes.
Dosis en enfermedad inflamatoria intestinal: la dosis efectiva se encuentra entre 2-3 mg/kg/día y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Se recomienda una duración del tratamiento de al menos 12 meses, teniendo en cuenta que la respuesta a la azatioprina puede no ser clínicamente aparente hasta 3-4 meses después de iniciado el mismo.
Dosis en esclerosis múltiple: la posología habitual es de 2,5 mg/kg/día administrada en una a tres tomas. Es conveniente esperar un mínimo de un año antes de elaborar conclusiones sobre los resultados del tratamiento. Si el tratamiento es eficaz y bien tolerado, se recomienda la retirada del mismo después de cinco años sin nuevos brotes ni agravamiento de la discapacidad. La continuidad del tratamiento debe reconsiderarse tras diez años de terapia continuada ya que el posible riesgo de carcinogenicidad aumenta a partir de los 10 años de tratamiento continuado.
En casos de hepatitis crónica activa y para el resto de enfermedades para las que está indicada la azatioprina se recomienda el uso de azatioprina 50 mg tabletas por vía oral.
Uso en población pediátrica:
Dosis en trasplantes: ver uso en adultos en trasplantes.
Dosis en esclerosis múltiple: la esclerosis múltiple no es una enfermedad común en niños. No se recomienda el uso de la azatioprina.
Dosis en otras indicaciones: ver uso en adultos para otros procesos.
Uso en población de edad avanzada:
La experiencia es limitada en la administración de azatioprina a pacientes de edad avanzada. Se recomienda que las dosis utilizadas sean las del extremo más bajo del rango normal.
Se recomienda monitorizar la función renal y hepática y considerar una reducción de la dosis si hay insuficiencia.
Cuando se administran concomitantemente con azatioprina inhibidores de la xantino oxidasa, como el alopurinol, oxipurinol o tiopurinol, es esencial administrar solo el 25% de la dosis usual de azatioprina, ya que disminuyen la proporción del catabolismo de la misma.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 25°C.
Protéjase de la luz.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.