COMPOSICIÓN:
Cada frasco vial contiene azacitidina 100 mg. Excipientes, c.s.p.
Diluyente recomendado: 4 mL de agua inyectable.
Hecha la mezcla cada mL contiene 25 mg de azacitidina.
CÓDIGO ATC:
L01BC07.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS).
Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) entre 10 y el 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo.
Leucemia mieloblástica aguda (LMA) con 20 a 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Tratamiento inmunomodulador de mantenimiento para pacientes en estado postrasplante de médula ósea.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Mecanismo de acción: citotoxicidad sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea e hipometilación del ADN.
REACCIONES ADVERSAS:
Neumonía (bacteriana, vírica y micótica), nasofaringitis, sepsis (bacteriana, vírica y micótica), sepsis neutropénica, infección de las vías respiratorias (altas y bronquitis), infección de las vías urinarias, celulitis, diverticulitis, infección micótica oral, sinusitis, faringitis, rinitis, herpes simple, infección cutánea; neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, insuf. medular, pancitopenia; anorexia, hipopotasemia, pérdida de apetito, deshidratación; estado de confusión, ansiedad, insomnio; mareos, cefalea; hemorragia intracraneal, síncope, letargo; hemorragia ocular, hemorragia conjuntival; HTA, hipotensión, hipotensión ortostática, hematoma; disnea, epistaxis, disnea de esfuerzo, dolor faringolaríngeo, derrame pleural; diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, hemorragia hemorroidal, estomatitis, hemorragia gingival, dispepsia; petequias, prurito, exantema, equimosis, púrpura, alopecia, eritema, exantema macular; artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético, espasmos musculares; I.R., elevación de creatinina sérica, hematuria; fatiga, pirexia, astenia, dolor torácico, eritema en el lugar de administración, dolor en el lugar de administración, reacción (no especificada) en el lugar de la iny., malestar; disminución de peso; pioderma gangrenoso; derrame pericárdico; pericarditis.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Toxicidad hematológica: el tratamiento con azacitidina se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente en los dos primeros ciclos. Deben efectuarse recuentos sanguíneos completos cuando sea necesario para vigilar la respuesta y la toxicidad, pero por lo menos, antes de cada ciclo de tratamiento. Después de la administración de la dosis recomendada para el primer ciclo, la dosis para los ciclos posteriores debe reducirse o su administración debe retrasarse según sean el recuento nadir y la respuesta hematológica. Se debe advertir a los pacientes que comuniquen inmediatamente episodios febriles. Se aconseja a los pacientes y a los médicos que estén atentos a la presencia de signos y síntomas de hemorragia.
Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Se han notificado con rara frecuencia casos de coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina en los pacientes con una carga tumoral amplia debido a enfermedad metastásica, especialmente en los pacientes con niveles de albúmina sérica inicial < 30 g/L. La azacitidina está contraindicada en los pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.
Insuficiencia renal:
En los pacientes tratados con azacitidina por vía intravenosa en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, se han notificado con rara frecuencia anomalías renales que variaron entre un aumento de la creatinina sérica e insuficiencia renal y muerte. Además, cinco pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), tratados con azacitidina y etopósido, desarrollaron acidosis tubular renal, definida como una disminución del bicarbonato sérico a < 20 mmol/L, asociada a orina alcalina e hipopotasemia (potasio sérico < 3 mmol/L). Si se producen disminuciones inexplicadas del bicarbonato sérico (< 20 mmol/L) o aumentos de la creatinina sérica o del NUS, la dosis debe disminuirse o la administración debe retrasarse.
Se debe vigilar atentamente la toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal, puesto que la azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón.
Cardiopatía y enfermedad pulmonar: los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva grave, cardiopatía clínicamente inestable o enfermedad pulmonar fueron excluidos del ensayo clínico fundamental; por lo tanto, no se han establecido la seguridad ni la eficacia de azacitidina en estos pacientes.
Efectos sobre la capacidad de conducir cualquier vehículo y utilizar maquinarias: no se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinarias. Se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos adversos, como fatiga durante el tratamiento. Por lo tanto, se debe recomendar cautela al conducir vehículos u operar maquinarias.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes.
Tumores hepáticos malignos avanzados.
No se use en el embarazo y lactancia ni en menores de 18 años.
INTERACCIONES:
A partir de la información obtenida in vitro, aparentemente, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (SULT) y glutatión transferasas (GST); por lo tanto, las interacciones relacionadas con estas enzimas metabolizantes in vivo se consideran improbables.
Los efectos inhibitorios o inductores clínicamente significativos de la azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450 son improbables.
No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica clínica con la azacitidina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: no existen datos suficientes sobre la utilización de azacitidina en mujeres embarazadas. Los estudios en ratones han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconoce el riesgo en seres humanos. A partir de los resultados de los estudios en animales y de su mecanismo de acción, la azacitidina no debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, a menos que sea claramente necesario. Las ventajas del tratamiento deben sopesarse frente al posible riesgo para el feto en cada caso concreto.
Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo.
Lactancia: se desconoce si la azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a las posibles reacciones adversas graves en el niño lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con azacitidina.
Fertilidad: no hay información acerca del efecto de la azacitidina sobre la fecundidad en humanos. En los animales se han documentado reacciones adversas de la azacitidina sobre la fecundidad masculina. Se debe aconsejar a los hombres que no conciban un hijo mientras reciben tratamiento, debiendo utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo. Antes de iniciar el tratamiento, debe aconsejarse a los pacientes varones que pidan asesoramiento sobre la conservación de esperma.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
El tratamiento con azacitidina debe iniciarse y monitorearse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos quimioterapéuticos. Los pacientes deben ser tratados previamente con antieméticos para controlar la náusea y el vómito.
Tratamiento de Síndrome Mielodisplásico, la LMMC y LMA: la dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes, independientemente de los valores hematológicos iniciales, es de 75 mg/m2 de superficie corporal, inyectada por vía subcutánea, diariamente, durante siete días, seguido de un periodo de reposo de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).
Se recomienda que los pacientes reciban tratamiento durante un mínimo de seis ciclos. El tratamiento debe continuarse mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la progresión de la enfermedad.
Se debe vigilar la respuesta/toxicidad hematológica y la toxicidad renal de los pacientes; puede ser necesario un retraso en el inicio del siguiente ciclo o una disminución de una dosis, como se explica más adelante.
Terapia inmunomoduladora de mantenimiento para pacientes post trasplante de médula ósea:
La dosis óptima de azacitidina es de 32 mg/m2 de superficie corporal inyectada por vía subcutánea diariamente durante 5 días, seguidos por un periodo de reposo de 25 días (ciclos de tratamiento de 30 días).
Se recomienda el mantenimiento de la terapia mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la aparición del primero o temprano dato de Enfermedad Injerto contra Huésped (EIH), en cuyo caso deberá suspenderse de inmediato y revalorar su estado de salud.
Ajuste de la dosis debido a toxicidad hematológica:
La toxicidad hematológica se define como el recuento sanguíneo más bajo alcanzado en un ciclo determinado (NADIR), si el recuento de plaquetas disminuye a menos de 50.0 x 109/L o el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) disminuye a menos de 1 x109/L.
La recuperación se define como un aumento de la/s línea/s celular/es en las que se observó una toxicidad hematológica, como mínimo, igual a la mitad de la diferencia entre el NADIR y el recuento inicial, más el recuento NADIR; es decir, recuento sanguíneo en la recuperación ≥ recuento NADIR + (0.5 x [recuento inicial – recuento NADIR]).
Pacientes sin una disminución de los recuentos sanguíneos iniciales (es decir, leucocitos > 3.0 x 109/L y RAN > 1.5 x 109/L, y recuento plaquetario > 75.0 x 109/L) antes del primer tratamiento.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Se notificó un caso de sobredosis con azacitidina durante los ensayos clínicos. Un paciente sufrió diarrea, náusea y vómitos después de recibir una dosis única por vía intravenosa de aproximadamente 290 mg/m2, casi el cuádruple de la dosis inicial recomendada.
En caso de sobredosis, se debe vigilar en el paciente los recuentos sanguíneos adecuados y debe recibir el tratamiento de apoyo que sea necesario. No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de azacitidina.
PRESENTACIÓN:
Caja de cartón con un frasco vial con 100 mg de azacitidina e instructivo anexo.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Los frascos viales sin reconstituir deben almacenarse a temperaturas no mayores a 25°C.
Después de la reconstitución: se ha demostrado la estabilidad química y física, en uso, del medicamento reconstituido a una temperatura entre 20 – 25°C, durante una hora.
El producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso antes de su empleo son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a 1 hora a una temperatura entre 20 – 25°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.