CÓDIGO ATC:
J05AP06.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado en combinación con otros agentes para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis).
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacocinética: se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir en sujetos sanos y en pacientes con enfermedad crónica del VHC. Después de dosis múltiples de 100 mg de asunaprevir dos veces al día en combinación con daclatasvir, administrada en pacientes infectados por el VHC, la Cmáx. de asunaprevir de la media geométrica en estado estacionario (CV%) fue de 572 (75) ng/ mL, el ABC 0-12h fue de 1887 (77) ng• h/mL y la Cmín. fue de 47.6 (105) ng/mL.
Absorción: en los pacientes infectados por el VHC, se produjeron concentraciones plasmáticas máximas del pico de asunaprevir entre 1 y 4 horas. La Cmáx., el ABC (Área bajo la Curva) y la Cmín. de asunaprevir aumentaron de una manera aproximadamente proporcional a la dosis. En los sujetos sanos, el estado estacionario se alcanzó después de 7 días de una administración dos veces al día.
Distribución: la unión a proteínas de asunaprevir en los pacientes infectados con el VHC fue mayor del 99% y fue independiente de la dosis en el intervalo de las dosis estudiadas (200 a 600 mg dos veces al día).
Los estudios in vitro, realizados con células HEK-293, indicaron que asunaprevir es un sustrato de los transportadores de captación hepática OATP 1B1 y 2B1. En los pacientes que recibieron asunaprevir en cápsulas blandas de 100 mg por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 μg de 14C-asunaprevir, el volumen estimado de distribución en estado estacionario fue de 194 L.
Metabolismo: los estudios in vitro demuestran que asunaprevir sufre un metabolismo oxidativo principalmente mediado por CYP3A.
Excreción: después de una administración oral de dosis única de 14C-asunaprevir en sujetos sanos, se recuperó en las heces el 84% de la radiactividad total (principalmente en forma de metabolitos) y menos del 1% fue recuperado en la orina (principalmente en forma de metabolitos).
El asunaprevir es un agente antiviral de acción directa (AAD) contra el virus de la hepatitis C. El asunaprevir es un inhibidor del complejo serina proteasa NS3/4A del VHC. Este complejo de enzimas NS3/4A es responsable del procesamiento de la poliproteína del VHC para producir las proteínas virales maduras necesarias para la replicación viral.
REACCIONES ADVERSAS:
En tratamiento concomitante con daclatasvir: dolor de cabeza, fatiga, diarrea, náuseas, aumento de ALT, pirexia, rash, eosinofilia.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
No administrar en monoterapia; no estudiado en en pacientes que han fracasado previamente a la terapia con un régimen de tto. que incluye asunaprevir u otros inhibidores de proteasa NS3/4A del VHC; ajustar dosis en I.R. severa (Clcr < 30 mL/min.) sin hemodiálisis; no se ha establecido la seguridad y eficacia en niños < 18 años ni en pacientes sometidos a trasplante hepático; riesgo de hepatotoxicidad: monitorizar enzimas hepáticas al menos 1 vez cada 2 sem. durante las 12 semanas iniciales de tto., y posteriormente cada 4 sem. hasta completar la terapia (si aumentan los niveles de ALT o AST monitorizar de manera más frecuente. Si los niveles ≥ 10 veces el LSN, interrumpir el tto. y no reanudar); monitorizar el ARN del VHC durante el tto. e interrumpirlo si aparece rebote virológico confirmado (un incremento > 1 log10 IU/mL en el ARN del VHC desde el nadir); las advertencias y precauciones para daclatasvir, peginterferón alfa y ribavirina también aplican al ser administrados simultáneamente con asunaprevir; las mujeres en edad reproductiva y sus parejas hombres deben usar 2 métodos efectivos de anticoncepción durante el tto. y durante 6 meses como mín. después de la conclusión de éste; realizar pruebas de embarazo mensualmente; si la anticoncepción oral es una de las formas de anticoncepción, se recomienda un anticonceptivo oral de dosis alta (mín. 30 mcg de etinilestradiol + noretindrona acetato/noretindrona).
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad; en combinación con daclatasvir, peginterferón alfa y ribavirina, las contraindicaciones aplicables a dichos agentes se aplican al régimen combinado; en combinación con con daclatasvir, peginterferón alfa y ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas, y en hombres cuya pareja esté embarazada debido a los riesgos de defectos congénitos y muerte fetal asociados con ribavirina; en pacientes con daño hepático moderado o severo (Child-Pugh B o C, puntaje de 7 o más) y pacientes con enf. hepática descompensada; en tto. concomitante con: tioridazina, inductores potentes o moderados de CYP3A (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, nafcilina, bosentán, dexametasona, hipérico, efavirenz, etravirina, nevirapina, modafinilo), inhibidores potentes o moderados de CYP3A (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, eritromicina, telitromicina, diltiazem, verapamilo, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, cobicistat ó un regimen que contenga cobicistat), inhibidores potentes del OATP 1B1 (rifampicina, ciclosporina, gemfibrozilo).
INTERACCIONES:
Contraindicado con: tioridazina, inductores potentes o moderados de CYP3A (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, nafcilina, bosentán, dexametasona, hipérico, efavirenz, etravirina, nevirapina, modafinilo), inhibidores potentes o moderados de CYP3A (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, eritromicina, telitromicina, diltiazem, verapamilo, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, cobicistat ó un regimen que contenga cobicistat), inhibidores potentes del OATP 1B1 (rifampicina, ciclosporina, gemfibrozilo).
Monitorizar y ajustar dosis con: dextrometorfano, digoxina, flecainida o propafenona.
Precaución y monitorizar con: inhibidores de HMG-CoA reductasa (rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina, simvastatina, pitavastatina, pravastatina); dabigatran etexilato; antidepresivos como amitriptilina, imipramina, nortriptilina; midazolam.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No existen estudios adecuados y bien controlados de asunaprevir en mujeres embarazadas. Los estudios de asunaprevir en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a toxicidad reproductiva; sin embargo, los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana. No se debe utilizar asunaprevir en combinación con daclatasvir durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando ningún método anticonceptivo. Para las pacientes que estén usando anticoncepción oral, se recomienda un anticonceptivo oral de dosis alta (que contenga por lo menos 30 g de etinil estradiol combinado con noretindrona acetato/noretindrona.
Datos del asunaprevir en animales: el asunaprevir no fue un tóxico selectivo para el desarrollo al ser administrado a ratones hembras o conejas durante la organogénesis en dosis maternas asociadas con valores del AUC 472 veces (ratones) y 1,2 veces (conejas) más altos que el AUC a la dosis humana recomendada (RHD). En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, no se observó toxicidad en el desarrollo en dosis de hasta 125 mg/kg/día, con valores del AUC 76 veces mayores que los del AUC con la RHD. En la dosis máxima evaluada (400 mg/kg/día), se observó tanto toxicidad materna como toxicidad en el desarrollo. Las manifestaciones de la toxicidad en el desarrollo incluyeron reducción de la sobrevida y disminución del peso, que persistió hasta la edad adulta, con reducciones asociadas en el consumo de alimento. El valor del AUC asociado con esta dosis es 193 veces mayor que el del AUC con la RHD.
Se desconoce si el asunaprevir se excreta en la leche humana. Los datos farmacocinéticos en animales han mostrado excreción de asunaprevir o sus metabolitos en la leche. Se debe indicar a las madres que no amamanten a sus hijos si están tomando asunaprevir.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos: 100 mg 2 veces/día con o sin alimentos. Administrar en combinación con daclatasvir o con daclatasvir + peginterferón alfa + ribavirina. Duración del tratamiento 24 semanas.
I.R. severa (Clcr < 30 mL/min.) sin hemodiálisis: 100 mg 1 vez/día.
PRESENTACIÓN:
Caja de cartón conteniendo 56 cápsulas de gelatina blanda de 100 mg en envase de burbuja transparente.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
Proteger de la luz.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.