CÓDIGO ATC:
C02KX02.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), para mejorar la capacidad del ejercicio, disminuir los síntomas de la HAP, y retrasar el empeoramiento clínico.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La farmacocinética de ambrisentán (s-ambrisentán) en sujetos sanos es proporcional a la dosis. No se conoce la biodisponibilidad absoluta de ambrisentán. El fármaco se absorbe rápidamente produciendo las concentraciones máximas en aproximadamente 2 horas después de la administración oral en sujetos sanos y en pacientes con hipertensión pulmonar. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. Los estudios in vitro indican que ambrisentán es un sustrato de la P-gp.
El ambrisentán se une extensamente a las proteínas plasmáticas (99%). La eliminación de ambrisentán tiene lugar predominantemente por vías no renales, pero las contribuciones relativas de metabolismo y eliminación biliar no han sido bien caracterizadas. En el plasma, el AUC del metabolito hidroximetil-4- ambrisentán representa aproximadamente el 4% con respecto al fármaco sin alterar. La inversión in vivo de s-ambrisentán a r-ambrisentán es insignificante.
El aclaramiento oral medio del ambrisentán es de 38 mL/min y 19 mL/min en sujetos sanos y en pacientes con hipertensión pulmonar respectivamente. Aunque el ambrisentán tiene una semi-vida terminal de 15 horas, la concentración mínima media de ambrisentán en estado estacionario es de aproximadamente 15% de la concentración media del pico y el factor de acumulación es de aproximadamente 1.2 después de la administración diaria a largo plazo, lo que indica que la semi-vida efectiva del ambrisentán es aproximadamente 9 horas.
Mecanismo de acción: la endotelina-1 es un potente péptido autocrino y paracrino. Los efectos de la endotelina-1 sobre el músculo liso vascular y el endotelio están mediados por los receptores ETA y ETB . Las principales acciones de ETA son vasoconstricción y proliferación de las células, mientras que las acciones predominantes de ETB son vasodilatación, antiproliferación y eliminación de la ET-1.
En los pacientes con hipertensión pulmonar se incrementan las concentraciones en plasma de ET-1 10 veces y se correlacionan con el aumento de presión media y la enfermedad de la aurícula derecha. Las concentraciones de ET-1 y del mRNA correspondiente a la ET-1 se incrementan 9 veces en el tejido pulmonar de pacientes con hipertensión pulmonar principalmente en el endotelio de las arterias pulmonares. Estos hallazgos sugieren que ET-1 puede desempeñar un papel crítico en la patogénesis y progresión de la hipertensión pulmonar. El ambrisentán posee una alta afinidad antagonista (Ki = 0.011 nM) hacia el receptor ETA con una alta selectividad para el receptor ETA contra ETB (> 4,000 veces). El impacto clínico de alta selectividad para ETA no se conoce.
REACCIONES ADVERSAS:
Palpitación; anemia; cefalea; congestión del tracto respiratorio superior, sinusitis, nasofaringitis, rinitis; dolor abdominal; estreñimiento; rubefacción; edema periférico, retención de fluidos; dolor/malestar torácico; aumento de las transaminasas hepáticas.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
El ambrisentán está contraindicado en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, incluidos los pacientes con con hipertensión pulmonar añadida (Grupo 3 de la OMS).
CONTRAINDICACIONES:
El ambrisentán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la formulación.
INTERACCIONES:
Los estudios realizados con tejido hepático humano indican que el ambrisentán es metabolizado por las isoenzimas CYP3A, CYP2C19 y las uridina 5′-difosfato glucuronosiltransferasas (UGT) 1A9S, 2B7S y 1A3S. Los estudios in vitro sugieren que ambrisentán es un sustrato del transportador de aniones orgánicos polipéptidicos OATP1B1 y OATP1B3, y de la P-glicoproteína (P-gp). Aunque podrían esperarse interacciones con otros medicamentos debido a estos factores, sólo se ha demostrado una interacción clínicamente relevante con la ciclosporina.
Los estudios in vitro mostraron que el ambrisentán ejercía poca o ninguna inhibición sobre los transportadores hepáticos humanos. El ambrisentán demostró una débil inhibición, dependiente de la dosis sobre OATP1B1, OATP1B3 y PNCT (IC50 de 47 mM, 4 mM, y aproximadamente 100 mM, respectivamente) y ninguna inhibición sobre los transportadores específicos BSEP, BRCP, P-gp, o MRP2 . El ambrisentán no inhibe ni induce las enzimas metabolizadoras de fármacos drogas en concentraciones clínicamente relevantes.
In vivo, la ciclosporina aumenta las concentraciones plasmáticas de ambrisentán, por lo que se recomienda que no se administren dosis mayores de 5 mg/día. Los demás fármacos ensayados in vivo (ketoconazol, rifampicina, ritonavir, sildenafilo, tacrolimús y warfarina) no afectan la farmacocinética del ambrisentán.
Por su parte, el ambrisentán no afecta a la farmacocinética de la ciclosporina, digoxina, etinilestradio, ácido micofenólico, tadanafilo, vardenafilo o warfarina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
El ambrisentán puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y, por lo tanto, está contraindicado en mujeres que están embarazadas. El ambrisentán ha demostrado consistentemente tener efectos teratogénicos cuando se administra a los animales. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, la paciente debe ser instruida del riesgo potencial para el feto.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
General: el ambrisentán es para uso oral y puede ser administrado con o sin alimento. El tratamiento deberá ser iniciado únicamente mediante un médico experto en el tratamiento de la HAP.
Dosis recomendada en adultos: el tratamiento de ambrisentán debe ser iniciado con una dosis diaria de 5 mg. Considerar incrementar la dosis diaria a 10 mg si la dosis de 5 mg es tolerada.
Uso con ciclosporina A: cuando se coadministra con ciclosporina A, la dosis de ambrisentán debe limitarse a 5 mg administrados una vez al día (ver interacciones medicamentosas y de otro género; propiedades farmacocinéticas, metabolismo).
Dosis recomendada en adolescentes y pacientes pediátricos: no existen datos disponibles del uso de ambrisentán en pacientes menores de 18 años de edad, y por lo tanto, el uso de ambrisentán en estos pacientes no es recomendado.
Instrucciones de dosis en poblaciones especiales:
Ancianos: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años en adelante (ver farmacocinética en poblaciones especiales).
Deterioro renal: el metabolismo renal y la excreción de ambrisentán son mínimas, así que es improbable que se requiera ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal.
Deterioro hepático: el ambrisentán no ha sido estudiado en sujetos con deterioro hepático severo o con transaminasas hepáticas elevadas clínicamente significativas. Sin embargo, se espera que el deterioro hepático aumente la exposición (Cmáx. y AUC) a ambrisentán, ya que sus principales vías de metabolismo son glucuronidación y, en menor medida, oxidación, con eliminación subsecuente en la bilis. Por lo tanto, no se recomienda ambrisentán en esta población de pacientes (ver precauciones generales y farmacocinética en poblaciones especiales).
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Síntomas y signos: las dosis únicas de 50 y 100 mg (5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) fueron asociadas con cefalea, ruborización, mareo, náuseas y congestión nasal en voluntarios saludables. Debido a este mecanismo de acción, una sobredosis de ambrisentán también podría potencialmente resultar en hipotensión.
Tratamiento: en caso de hipotensión pronunciada podría requerirse un apoyo cardiovascular activo. No está disponible un antídoto específico.
PRESENTACIÓN:
Caja con 30 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.