CÓDIGO ATC:
M04AA01.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El alopurinol está indicado para reducir la formación de ácido úrico y uratos en condiciones en las que se han presentado depósitos de éstos (artritis gotosa, tofos en piel, nefrolitiasis) o existe riesgo clínico predecible, por ejemplo cuando el tratamiento de determinadas enfermedades malignas puede producir nefropatía aguda por ácido úrico. Las principales entidades clínicas en las que pueden presentarse depósitos de ácido úrico o uratos son las siguientes:
• Gota idiopática.
• Litiasis por ácido úrico.
• Nefropatía aguda por ácido úrico.
• Enfermedad neoplástica y enfermedad mieloproliferativa con alto grado de reemplazo celular en las cuales presentan altos niveles de uratos ya sea espontáneamente o después de terapia citotóxica.
• Sobreproducción de uratos provocada por ciertas alteraciones enzimáticas como: hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa, incluyendo el síndrome de Lesch-Nyhan, glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de almacenamiento de glucógeno), fosforribosilpirofosfato sintetasa, fosforribosilpirofosfato-amidotransferasa y adenina-fosforribosil-transferasa.
El alopurinol también está indicado en el manejo de litiasis renales por 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA) relacionados con actividad deficiente de adenina fosforribosil-transferasa. También indicado en el manejo de cálculos renales recurrentes mixtos de oxalato de calcio en presencia de hiperuricosuria cuando han fallado medidas dietéticas y la ingesta de líquidos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
El alopurinol es activo cuando se administra por vía oral y se absorbe rápido en la porción alta del aparato gastrointestinal.
En sangre se detecta a los 30-60 minutos después de su administración. La biodisponibilidad oscila de 67 a 90%. Los niveles plasmáticos máximos se presentan 1.5 horas después de la administración oral, pero descienden rápidamente y apenas se detectan después de 6 horas.
El alopurinol se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas y en consecuencia las variaciones en su unión a proteínas no afectan significativamente su aclaramiento del plasma.
El volumen de distribución aparente es de 1.6 L/kg, lo que sugiere extensa captación por los tejidos. Las concentraciones más elevadas se alcanzan en el hígado y en la mucosa intestinal, donde es mayor la acción de la xantinaoxidasa.
El 20% del alopurinol se excreta por las heces. La eliminación es por conversión metabólica a oxipurinol por la xantinaoxidasa y la aldehído oxidasa con excreción de menos de 10% de la droga inalterada por vía urinaria. El alopurinol tiene una vida media de 0.5 a 1.5 horas.
El oxipurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa menos potente que el alopurinol.
El oxipurinol se elimina sin alteraciones en la orina, pero tiene una vida media de eliminación más prolongada.
En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento del alopurinol se reduce y por ello los pacientes cuya depuración renal de creatinina es de 10-20 mL/min muestran concentraciones de hasta 30 mg/L después de tratamientos prolongados con 300 mg de alopurinol diarios.
Estas concentraciones serían las alcanzadas por pacientes con función renal normal de 600 mg/día. En consecuencia se aconseja reducir la dosis de alopurinol en pacientes con insuficiencia renal y en los pacientes seniles ajustarla a su función renal.
El alopurinol y su metabolito principal, el oxipurinol, reducen la formación de ácido úrico por inhibición de la xantina oxidasa, la cual cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico; en consecuencia, reduce los niveles de ácido úrico en sangre y orina. Además, actúa en la inhibición del catabolismo de las purinas en algunos, pero no en todos, los pacientes. El alopurinol también inhibe la síntesis “de novo“de purinas a través de un mecanismo de inhibición de la retroalimentación de la hipoxantino-guanino-fosforribosil-transferasa.
REACCIONES ADVERSAS:
Las reacciones adversas asociadas a alopurinol en la población tratada con este medicamento en general son raras. La incidencia es mayor en presencia de daño hepático y/o renal.
Reacciones de hipersensibilidad: estas son las reacciones más comunes y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. Pueden ser pruríticas maculopapulares, algunas veces descamativas, purpúricas y rara vez exfoliativas. Si se presentan, debe suspenderse inmediatamente la administración de alopurinol. Después de la recuperación de una reacción leve se puede reiniciar el tratamiento con alopurinol a dosis bajas (por ejemplo, 50 mg/día) y aumentarlo gradualmente. Si las lesiones se vuelven a presentar, se debe suspender de manera permanente.
Reacciones dérmicas: las erupciones permanentes asociadas con medicamentos aparecen muy raramente. El alopurinol debe retirarse inmediatamente si aparecen estas reacciones.
Rara vez se presentan reacciones dérmicas relacionadas con exfoliación, fiebre, linfadenopatía, artralgias y/o eosinofilia, síndrome de Stevens-johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Las manifestaciones de vasculitis y respuestas usuales relacionadas se manifiestan como hepatitis, daño renal y muy raramente crisis convulsivas. Estas reacciones se pueden presentar en cualquier momento durante el tratamiento; si esto ocurre, debe suspenderse de inmediato y de manera permanente.
Los corticosteroides pueden ser útiles en el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad en piel.
Cuando ha habido reacciones generalizadas de hipersensibilidad, usualmente también ha ocurrido daño hepático y/o renal, especialmente cuando el desenlace ha sido fatal.
Muy raramente se ha reportado choque anafiláctico.
Función hepática: reportes raros de disfunción hepática desde casos asintomáticos con alteraciones en las pruebas de función hepática hasta hepatitis (incluyendo necrosis hepática y hepatitis granulomatosa) han sido reportados sin evidencia de más hipersensibilidad generalizada.
Alteraciones gastrointestinales: en estudios clínicos iniciales fueron reportados náuseas y vómito. Reportes más profundos sugieren que esta reacción no es un problema significativo y que puede ser evitado ingiriendo alopurinol después de los alimentos. La hematesis recurrente ha sido reportada como un evento extremadamente raro, así como también la esteatorrea.
Sistemas sanguíneo y linfático: reportes ocasionales han sido recibidos de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, particularmente en individuos con daño renal y/o hepático, reforzando la necesidad de cuidados especiales en este grupo de pacientes.
Misceláneos: se han reportado ocasionalmente las siguientes molestias: fiebre, malestar general, astenía, cefalea, vértigo, ataxia, somnolencia, depresión, parálisis, parestesias, neuropatías, trastornos visuales como: cataratas y cambios maculares, cambios en el sentido del gusto, estomatitis, cambios en el hábito intestinal, infertilidad, impotencia, diabetes mellitus, hiperlipemia, furunculosis, alopecia, decoloración del pelo, angina, hipertensión bradicardia, edema, uremia, hematuría, angioedema y ginecomastia.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Se debe discontinuar de inmediato cuando se presente erupción cutánea u otra evidencia de hipersensibilidad. Se deben utilizar dosis reducidas en pacientes con daño hepático y/o renal. Los pacientes en tratamiento de hipertensión o insuficiencia cardiaca con diuréticos o inhibidores de la ECA podrían tener alguna lesión concomitante en la función renal, por lo que debe utilizarse alopurinol con cuidado.
La hiperuricemia asintomática no se considera una indicación para el uso de alopurinol. Los líquidos abundantes, las restricciones dietéticas y el manejo de la causa subyacente pueden corregir esta condición.
Ataques agudos de gota: el alopurinol no debe emplearse hasta que se haya controlado un ataque agudo de gota, ya que pueden precipitarse nuevos episodios.
En las etapas tempranas del tratamiento de la enfermedad con alopurinol, así como con agentes uricosúricos, puede precipitarse una crisis de artritis gotosa. Por supuesto que se sugiere la profilaxis con un agente antiinflamatorio o colchicina por unos meses. Se debe consultar la literatura para detalles de la dosis adecuada, así como Precauciones y advertencias.
Si se presentan ataques agudos durante el tratamiento, éste debe continuar a la misma dosis en tanto se trata el ataque agudo con un antiinflamatorio.
Depósito de xantina: en condiciones en las que la velocidad de formación de uratos esté sumamente aumentada (como en enfermedad maligna y su tratamiento síndrome de Lesch-Nayhan), la concentración urinaria de xantina aumenta lo suficiente como para permitir que se deposite en el tracto urinario. El riesgo se minimiza con hidratación adecuada.
La terapia adecuada con alopurinol llevará a la disolución de grandes cálculos de ácido úrico, con la remota posibilidad de impactación en el uréter.
Efectos en la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: debido a que se han reportado algunas reacciones como somnolencia, vértigo y ataxia en los pacientes tratados con alopurinol, se debe recomendar precaución, especialmente cuando manejan vehículos, operan maquinaria o participan en actividades peligrosas, hasta que estén seguros que el alopurinol ya no afecta negativamente su rendimiento.
CONTRAINDICACIONES:
No debe administrase en pacientes con hipersensibilidad conocida al alopurinol o a cualquiera de los componentes de la formulación.
INTERACCIONES:
6-mercaptopurina y azatioprina: la azatioprina es metabolizada a 6-mercaptopurina, la cual es inactivada por acción de la xantina oxidasa. Cuando se administra por vía oral junto con alopurinol sólo se debe administrar 25% de la dosis usual de 6-mercaptopurina o azatioprina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa prolonga su actividad.
Vidarabina (arabinósido de adenina): la evidencia sugiere que la presencia de alopurinol prolonga la vida media plasmática de la vidarabina. Cuando se utilizan de manera concomitante se requiere vigilancia adicional para reconocer la intensificación de los efectos tóxicos.
Salicilatos y agentes uricosúricos: el oxipurinol, principal metabolito del alopurinol, tiene actividad terapéutica propia; es excretado por el riñón de manera semejante al urato.
En consecuencia, los fármacos con actividad uricosúrica como el probenecid o las grandes dosis de salicilato aceleran la excreción del oxipurinol. Esto podría disminuir la actividad terapéutica de alopurinol, pero el significado de este efecto debe ser evaluado en forma individual.
Clorpropamida: si se administra junto con alopurinol cuando la función renal es deficiente, puede aumentar y prolongar el riesgo de hipoglucemia, ya que el alopurinol compite en la excreción tubular renal con la clorpropamida.
Anticoagulantes cumarínicos: se ha reportado en forma aislada un aumento en los efectos de warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos cuando se administran junto con alopurinol. Por lo tanto, todos los pacientes que reciben anticoagulantes deber ser monitoreados.
Fenitoína (difenilhidantoína): el alopurinol puede inhibir la oxidación hepática de la fenitoína, pero no se han demostrado efectos clínicos significativos.
Teofilina: se ha reportado inhibición en el metabolismo de la teofilina. El mecanismo de la interacción puede ser explicado por la inhibición de la xantina oxidasa involucrada en la biotransformación de la teofilina en humanos.
Los niveles de teofilina deben monitorearse en pacientes que inicien o aumenten su tratamiento con alopurinol.
Ampicilina/amoxicilina: se ha reportado una mayor incidencia en el rash cutáneo en pacientes que han recibido ampicilina o amoxicilina concomitantemente con alopurinol en comparación con pacientes que no han recibido algunos de estos fármacos. La causa de esta asociación no ha sido establecida. Sin embargo, se recomienda que en los pacientes tratados con alopurinol se emplee una droga distinta a la amoxicilina o ampicilina si es posible.
Ciclofosfamida, doxorubicina, bleomicina, procarbazina y/o mecloroetamina: mayor depresión de la médula ósea por la ciclofosfamida y otros agentes citotóxicos ha sido reportada en pacientes con enfermedad neoplásica (además de leucemias) en la presencia del alopurinol. Sin embargo, en un estudio bien controlado los pacientes tratados con ciclofosfamida, doxorubina, bleomicina, procarbazina y/o mecloroetamina (clorhidrato de mustina) el alopurinol no pareció incrementar la reacción tóxica de estos agentes citotóxicos.
Ciclosporina: los reportes sugieren que la concentración de plasma de ciclosporina puede ser incrementado durante el tratamiento concomitante con alopurinol. La posibilidad del incremento de intoxicación con ciclosporina puede ser considerada si estos medicamentos son administrados simultáneamente.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: la evidencia de la seguridad de alopurinol en el embarazo es insuficiente, aunque se ha utilizado extensamente durante muchos años sin consecuencias adversas aparentes.
Sólo debe usarse en el embarazo cuando no hay otra alternativa más segura y cuando la enfermedad represente mayores riesgos para la madre y el feto.
Lactancia: los reportes indican que el alopurinol y el oxipurinol son excretados en la leche materna. Concentraciones de 1.4 mg/L de alopurinol y de 53.7 mg/L de oxipurinol se detectaron en una mujer que ingería 300 mg de alopurinol al día.
Sin embargo, no hay datos de los efectos del alopurinol o sus metabolitos en los lactantes.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Síntomas y signos: se ha reportado la ingestión de hasta 22.5 g de alopurinol sin efectos adversos. Un paciente que ingirió 20 g de alopurinol presentó náuseas, vómito, diarrea y mareo. Se logró recuperación con medidas generales de soporte.
Manejo: la absorción masiva de alopurinol puede originar una inhibición considerable de la actividad de la xantina oxidasa, lo cual no debería tener efectos indeseables a menos que afecte la medicación concomitante (6-mercaptopurina y/o alopurinol.
La adecuada hidratación para mantener una diuresis óptima facilita la excreción del alopurinol y de sus metabolitos. Se puede utilizar la hemodiálisis si se considera necesario.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos: se inicia a dosis bajas, 100 mg/día, para reducir el riesgo de reacciones adversas. La dosis se aumenta sólo si la respuesta del urato sérico es inadecuada. Hay que tener cuidado extremo si la función renal es insuficiente (véase Dosis en presencia de lesión renal).
Se sugieren los siguientes esquemas de dosis: 100 a 200 mg por día en casos leves, 300 a 600 mg por día en casos de gravedad moderada, 700 a 900 mg por día en casos severos.
La dosis ponderal es de 2 a 10 mg/kg/día.
Niños:
Menores de 15 años: 10 a 20 mg/kg/día hasta un máximo de 400 mg al día. El empleo en niños está raramente indicado, excepto en enfermedades malignas (especialmente leucemias) y en ciertas alteraciones enzimáticas como el síndrome de Lesch-Nyhan.
Ancianos: en ausencia de datos específicos debe usarse la dosificación más baja que produzca reducción satisfactoria de uratos. Debe prestarse particular atención a las recomendaciones de dosificación en presencia de lesión renal y a las Precauciones generales y advertencias.
Insuficiencia renal: debido a que el alopurinol y sus metabolitos se excretan por riñón, una función renal insuficiente puede conducir a retención de esta droga y/o de sus metabolitos, con la consecuente prolongación de su vida media plasmática. En insuficiencia renal severa es recomendable usar menos de 100 mg por día o usar 100 mg a intervalos mayores de un día. Si hay facilidad para determinar las concentraciones plasmáticas, se debe ajustar la dosis para mantener los niveles plasmáticos de oxipurinol por debajo de 100 µmol/L (15.2 mg/L). También se elimina por diálisis renal; en estos casos, se debe considerar la dosis alterna de 200-300 mg inmediatamente después de la diálisis, sin dosis adicionales posteriores.
Dosis en presencia de insuficiencia hepática: debe utilizarse dosis reducidas en pacientes con función hepática deficiente. Se recomienda efectuar pruebas de la función hepática en forma periódica durante las etapas iniciales de la terapia.
Tratamiento de trastornos con alta producción de uratos, como neoplasias y síndrome de Lesch-Nyhan: es recomendable corregir hiperuricemia y/o hiperuricusuria existentes con alopurinol antes de empezar la terapia citotóxica y alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad de ácido úrico y uratos. La dosis de alopurinol se debe iniciar en el rango bajo del esquema de dosificación recomendado.
Si la nefropatía por uratos u otras patologías han comprometido la función renal, deben seguirse las recomendaciones indicadas en dosis en insuficiencia renal. Esto reducirá el riesgo de depósito de xantinas y oxipurinol que compliquen la condición clínica. Véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Reacciones secundarias y adversas. La dosis debe ajustarse para mantener en niveles adecuados los niveles séricos y urinarios de urato.
Instrucciones para uso: se toma una vez al día, después de una comida. Es bien tolerado después de los alimentos. Si la dosis diaria excede 300 mg y se manifiesta intolerancia gastrointestinal, pueden darse dosis divididas.
PRESENTACIONES:
Caja conteniendo 2 blísteres de 10 tabletas.
Caja conteniendo 3 blísteres de 10 tabletas.
Caja conteniendo 5 blísteres de 10 tabletas.
Caja conteniendo 6 blísteres de 10 tabletas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.