CÓDIGO ATC:
L01ED03.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Tratamiento de pacientes con cáncer anaplásico de pulmón no microcítico metastásico linfoma quinasa (ALK) positivo que hayan progresado durante el tratamiento con crizotinib o que sean intolerantes a este fármaco.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La farmacocinética del alectinib y de su principal metabolito activo M4 se han caracterizado en los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) ALK-positivos y en sujetos sanos.
En pacientes, el valor medio de las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario (Cmax., SS) es de 665 ng/mL para el alectinib y de 246 ng/mL (45%) para el M4. El área bajo la curva de 0 a 12 horas (AUC0-12 h, SS) para alectinib es de 7,430 ng * h/mL y de 2,810 ng * h/mL para el M4. La farmacocinética del alectinib es lineal dentro del intervalo de dosis de 460 mg a 900 mg administradas con los alimentos. Tanto el alectinib como el M4 alcanzaron concentraciones en estado estacionario al cabo de 7 días. La acumulación media es de aproximadamente 6 veces tanto para alectinib como para el M4.
Después de la administración de 600 mg de alectinib dos veces al día con la comida, las concentraciones máximas se alcanzaron a las 4 horas en los pacientes con CPCNP ALK-positivos. La biodisponibilidad absoluta es 37% en condiciones de alimentación. Un alto contenido en grasas de la comida alta en calorías aumenta la exposición combinada (AUC 0-inf) del alectinib y de su metabolito M4 tres veces después de la administración oral de una dosis única de 600 mg.
El volumen aparente de distribución es de 4.016 L para el alectinib y 10,093 L para el M4. Tanto el alectinib como su metabolito se unen extensamente (más del 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente de la concentración del fármaco.
Las concentraciones de alectinib en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con CPCNP ALK-positivo son aproximadamente iguales a las concentraciones libres en el plasma.
El alectinib es un inhibidor de la tirosina cinasa dirigida contra a ALK y RET. En estudios in vitro el alectinib inhibe la fosforilación de ALK y la activación mediada por ALK de las proteínas de señalización STAT3 y AKT, disminuyendo la viabilidad celular tumoral en múltiples líneas celulares que albergan fusiones, amplificaciones, o la activación de mutaciones de ALK. El principal metabolito activo del alectinib, M4, muestra in vitro una potencia y actividad similar al producto original.
REACCIONES ADVERSAS:
Anemia; disgeusia; trastornos de la visión, bradicardia; estreñimiento, náuseas, diarrea, vómitos, estomatitis; aumento de bilirrubina, aumento de AST, ALT y fosfatasa alcalina; erupción, fotosensibilidad; mialgia, aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre; aumento de la creatinina en sangre, I.R. aguda; edema; aumento de peso.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Se han observado elevaciones de la AST de más de 5 veces el límite superior de la normalidad en el 3.6% de los pacientes, y un aumento de ALT superior a 5 veces el límite superior de la normalidad en el 4.8% de los pacientes. Las elevaciones de bilirrubina superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad tuvieron lugar en el 2.8% de los pacientes. La mayoría de estos acontecimientos se produjeron durante los 2 primeros meses de tratamiento. Cuatro pacientes abandonaron el tratamiento debido a elevaciones de grado 3-4 de la AST y/o de la ALT, y 3 pacientes interrumpieron el alectinib por elevaciones de la bilirrubina de grado 3. Se debe monitorizar la función hepática, incluyendo ALT, AST, bilirrubina total antes y cada 2 semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento, y luego periódicamente durante el tratamiento.
La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) /neumonitis de grado 3 tuvo lugar en uno de los 253 pacientes expuestos a alectinib en los ensayos clínicos. Si se observa un empeoramiento de los síntomas respiratorios indicativos de EPI/neumonitis (por ejemplo, disnea, tos y fiebre) se debe suspender inmediatamente el tratamiento con el alectinib.
El alectinib puede producir bradicardia. Se han reportado casos de bradicardia en el 7.5% de los pacientes tratados con este fármaco. El 20% de los pacientes tratados con alectinib de los que se dispone de ECG seriados mostraron una frecuencia cardíaca inferior a 50 latidos/min. Se recomienda controlar la presión arterial y la frecuencia cardíaca regularmente. En los casos de bradicardia asintomática no es necesaria la modificación de la dosis. Cuando la bradicardia es sintomática, retener el alectibib hasta que la frecuencia cardíaca alcance las 60 pulsaciones/min. y evaluar la administración de otros medicamentos que puedan causar bradicardia. Discontinuar permanentemente el alectinib en los casos de bradicardia potencialmente mortales si no se identifica ninguna medicación concomitante que contribuya a la misma.
Se observó mialgia (dolor musculoesquelético) en el 29% de los pacientes. La incidencia de mialgia de grado 3 fue del 1.2% y en el 0.8% de los pacientes tuvieron que modificarse las dosis de alectinib. Por otra parte, se produjeron elevaciones de la CPK en el 43% de los 218 pacientes, siendo la incidencia de grado 3 de elevaciones de la CPK del 4.6%. El tiempo medio para llegar a una elevación de la CPK de grado 3 fue de 14 días, y en el 5% de los pacientes tuvieron que llevarse a cabo modificaciones de la dosis.
Se debe advertir a los pacientes que informen de cualquier dolor muscular inexplicable o debilidad muscular. Evaluar los niveles de CPK cada dos semanas durante el primer mes de tratamiento y según esté clínicamente indicado en pacientes con síntomas. Según la gravedad de la elevación de la CPK, retener el alectinib y una vez controlada esta, reanudar o reducir la dosis.
CONTRAINDICACIONES:
El alectinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.
INTERACCIONES:
No se observó ningún efecto significativo cuando el alectinib (ni de su metabolito M4) se administró concomitantemente con posaconazol (un fuerte inhibidor de CYP3A) (posaconazol), con rifampicina (un potente inductor del CYP3A, o un agente reductor de ácido (esomeprazol).
Tampoco se han observado efectos clínicamente significativos cuando se administró el alectinib con midazolam (sustrato de CYP3A) o repaglinida (sustrato de CYP2C8). Algunos estudios “in vitro· estudios sugieren que el alectinib y el M4 no inhiben el CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 2D6.
Estudios in vitro sugieren que el alectinib y el M4 inhiben la P-gp y BCRP. Por el contrario el alectinib no inhibió OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, o la actividad de transporte OCT2 “in vitro”.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No existen datos del tratamiento con alectinib en mujeres embarazadas, o bien estos son limitados. Según su mecanismo de acción, alectinib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Pacientes mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con alectinib o en los 3 meses siguientes a la última dosis de alectinib, deben ponerse en contacto con su médico y se les debe informar sobre el posible daño para el feto.
Se desconoce si alectinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede descartar el riesgo para el recién nacido/lactante. Se debe advertir a las madres que no den el pecho si están tomando alectinib.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos: se recomienda la dosis de 600 mg por vía oral dos veces al día con las comidas. El alectinib se debe administrar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
La reducción de la dosis se debe llevar a cabo de la forma siguiente en función de la gravedad de los reacciones adversas:
Dosis inicial: 600 mg por vía oral dos veces al día.
Primera reducción: 450 mg por vía oral dos veces al día.
Segunda reducción: 300 mg por vía oral dos veces al día.
Suspender si los pacientes son incapaces de tolerar la dosis diaria de 300 mg dos veces.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Los pacientes que sufran una sobredosis deben ser vigilados estrechamente y se instaurará tratamiento de soporte. No existe ningún antídoto específico en caso de sobredosis de alectinib.
PRESENTACIÓN:
Caja colectiva con 4 cajas con 56 cápsulas cada una e instructivo anexo.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a no más de 30°C. Consérvese la caja bien cerrada. Protéjase de la luz y humedad.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.