CÓDIGO ATC:
N03AX11.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Epilepsia: el ácido valproico está indicado como monoterapia y terapia complementaria en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que ocurren en forma aislada o asociadas con otro tipo de crisis, así como también en las crisis de ausencia simple y compleja y de manera complementaria en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen crisis de ausencias.
Migraña: el ácido valproico está indicado en la profilaxis de migraña sin embargo no existe evidencia que sea útil en el tratamiento agudo de migraña.
Manía: el ácido valproico también está indicado para el tratamiento de episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar, en donde es característico tener periodos de anormalidad y un humor persistentemente elevado, expansivo o irritable; incluyendo sintomatología característica de hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, fuga de ideas, megalomanía, juicio pobre, agresividad y hostilidad.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La biodisponibilidad del valproato sódico es casi del 100% tras la administración oral. El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al intercambio rápido de líquido extracelular. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es similar a la concentración libre en el plasma. El Valproato sódico difunde a través de la placenta. Cuando se administra a madres lactantes, el valproato sódico se excreta en la leche materna a concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la concentración sérica total).
La concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza rápidamente (3 a 4 días) tras la administración oral. El valproato se une fuertemente a las proteínas plasmáticas; la unión a las proteínas es dosis-dependiente y saturable. Aunque la molécula de valproato puede ser dializada, sólo se excreta la forma libre (aproximadamente el 10%).
A diferencia de los demás antiepilépticos, el valproato sódico no incrementa su propia degradación ni la de otros agentes como los estroprogestágenos. Esto es debido a la ausencia de efecto inductor enzimático que implique al citocromo P450.
La vida media es de 8 a 20 horas aproximadamente. Habitualmente es más corta en los niños.
El valproato sódico se excreta principalmente en la orina tras su metabolización a través de glucuronoconjugación y ß-oxidación.
El valproato ejerce sus efectos farmacológicos esencialmente a nivel del Sistema Nervioso Central. Sus propiedades anticonvulsivantes se ejercen contra tipos muy variados de crisis convulsivas en el animal y de epilepsias en el hombre.
Los estudios experimentales y clínicos del valproato sugieren dos tipos de acción anticonvulsivante.
El primero es un efecto farmacológico directo en relación con las concentraciones de valproato en el plasma y en el cerebro.
El segundo es aparentemente indirecto y probablemente está en relación con metabolitos del valproato que persisten en el cerebro o con modificación de los neurotransmisores o con los efectos de membrana directos. La hipótesis más aceptada generalmente es la de ácido gamma-aminobutírico (GABA) cuya concentración aumenta después de la administración del valproato.
El valproato disminuye la duración de las fases intermedias del sueño con un aumento concomitante del sueño lento.
REACCIONES ADVERSAS:
• Sistema cardiovascular: vasodilatación, Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitación, hipotensión postural.
• Sistema digestivo: constipación, sequedad en la boca, flatulencia, estomatitis, anorexia, disfagia, eructo, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, encías sangrantes, hematemesis, ulceraciones en la boca, absceso periodontal. Los efectos adversos más comunes reportados al inicio de la terapia son: náusea, vómitos e indigestión. Estos efectos son usualmente pasajeros y raramente requieren la descontinuación de la terapia. Diarrea, calambres abdominales y constipación han sido reportados. Anorexia con alguna pérdida de peso y aumento del apetito con ganancia de peso también han sido reportados.
• Sistema linfático: equimosis, Anemia, aumento del tiempo de sangrado, leucopenia, petequia.
• Desórdenes metabólicos y nutricionales: edema periférico, hipoproteinemia, aumento de SGOT, aumento de SGPT, pérdida de peso.
• Sistema musculoesquelético: calambres en las piernas, artralgia, artrosis, contracciones.
• Sistema nervioso: anormalidades en el sueño, confusión, parestesia, desorden en el habla, anormalidades en el pensamiento, agitación, amnesia, ataxia, reacción catatónica, depresión, diplopía, disartria, inestabilidad emocional, alucinaciones, hipoquinesia, descoordinación, nistagmus, psicosis, aumento de reflejos, desórdenes del sueño, disquinesia tardía. Efectos sedantes han ocurrido en pacientes que reciben valproato por sí solo pero ocurre mayormente en pacientes que reciben terapia combinada.
La sedación usualmente desaparece con la reducción de la medicación antiepiléptica. Temblor (puede estar relacionado a la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, “escotomas”, disartria, mareos, confusión, hipestesia, vértigo, descoordinación y parkinsonismo han sido también reportados.
• Sistema respiratorio: disnea, sinusitis, bronquitis, hipo, neumonía.
• Piel y apéndices: prurito, lupus eritematoso discoide, piel seca, eritema nodoso, furunculosis, sarpullido maculopapular, seborrea, transpiración, salpullido vesiculobuloso.
• Sistema urogenital: metrorragia, cistitis, dismenorrea, disuria, desorden menstrual, incontinencia urinaria, vaginitis.
• Otros: dolor de espalda, escalofríos, fiebre, aumento del nivel de droga, fiebre, cefalea, malestar, dolor de cuello, rigidez de cuello.
• Organismo en general: dolor dorsal, síndrome gripal, infecciones en general, infección micótica.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
El ácido valproico puede causar daño grave o mortal al hígado y que es más probable que ocurra durante los primeros 6 meses de terapia. El riesgo de desarrollar daño al hígado es mayor en los niños menores de 2 años de edad y que también están tomando más de un medicamento para prevenir convulsiones, tienen ciertas enfermedades hereditarias que pueden impedirle al cuerpo convertir los alimentos en energía normalmente, o cualquier enfermedad que afecte la capacidad para pensar, aprender y entender. Informe a su médico si tiene alguna enfermedad hereditaria que afecte el cerebro, los músculos, los nervios y el hígado (Síndrome de Alpers Huttenlocher), trastorno del ciclo de urea (una enfermedad heredada que afecta la capacidad para metabolizar la proteína), o enfermedad hepática. Su médico probablemente le dirá que no tome ácido valproico.
El ácido valproico puede ocasionar defectos congénitos graves (problemas físicos que se presentan al nacer), que afectan especialmente al cerebro y la columna vertebral y que también pueden reducir la inteligencia y causar problemas con movimiento y coordinación, aprendizaje, comunicación, emociones, y comportamiento en los bebés expuestos al ácido valproico antes del nacimiento. Informe a su médico si está embarazada o si planea quedar embarazada.
El ácido valproico puede ocasionar daño grave o mortal al páncreas. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante su tratamiento. Si experimenta alguno de los síntomas siguientes, llame a su médico inmediatamente: dolor continuo que empieza en el área del estómago, pero que puede extenderse a la espalda, náuseas, vómitos, o pérdida de apetito.
CONTRAINDICACIONES:
El ácido valproico no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa; está contraindicado en pacientes que tienen trastornos mitocondriales como lo son el síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y en niños menores de dos años en quieres se sospecha tener un trastorno relacionado con el gen POLG. Así como también en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento, y pacientes con trastorno en el ciclo de la urea. El ácido valproico también está contraindicado en la profilaxis de migraña en mujeres embarazadas, y pacientes con porfiria.
INTERACCIONES:
Los fármacos que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, en particular aquellos que elevan los niveles de glucuronosiltransferasa como es el caso del ritonavir, atazanavir, etc., pueden aumentar la depuración de valproato. Por ejemplo, medicamentos como: fenitoína, carbamazepina y fenobarbital pueden aumentar al doble la depuración de valproato. Por consiguiente, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos.
En el caso de los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, pueden tener poco efecto en la depuración de valproato porque la oxidación microsomal mediada por el citocromo P450 es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y beta oxidación.
Debido a estos cambios en la depuración de valproato, el monitoreo de las concentraciones de valproato y los fármacos concomitantes se debe aumentar siempre que se introduzcan o retiren fármacos inductores de enzimas.
Ácido acetilsalicílico: un estudio de administración concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos mostró una disminución en la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo de valproato. Por lo que se debe tener precaución si se debe administrar valproato y ácido acetilsalicílico concomitantemente.
Antibióticos carbapenémicos: se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que recibieron antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede producir pérdida del control de crisis convulsivas.
Felbamato: al iniciar el tratamiento con felbamato puede ser necesario disminuir la dosis de valproato, ya que aumenta las concentraciones máximas plasmáticas.
Rifampicina: puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administra concomitantemente con rifampicina, ya que aumenta la depuración oral de valproato.
En algunos medicamentos como los antiácidos, clorpromazina, haloperidol, cimetidina, ranitidina, se han hecho estudios sin encontrar cambios significativos. Se encontró que el valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450, epóxido hidrasa y glucuroniltransferasas.
Amitriptilina/nortriptilina: el uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina de pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina. Se debe considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia del valproato.
Carbamazepina/carbamazepina-10, 11-epóxido: los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron 17% mientras que el de carbamazepina-10, 11-epóxido (CBZ-E) aumentó en 45% al coadministrar valproato y CBZ a pacientes epilépticos.
Clonazepam: el uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausencia.
Diazepam: el valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La vida media de eliminación de diazepam permaneció sin cambios al agregar valproato.
Etosuximida: el valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. Se debe monitorear a los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos.
Lamotrigina: la dosis de lamotrigina debe disminuirse cuando se administra con valproato. Se han reportado reacciones serias de la piel (como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato.
Fenobarbital: se encontró que el valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La fracción de fenobarbital excretada intacta en orina aumentó en 50% en presencia de valproato.
Primidona: la primidona se metaboliza en un barbitúrico y, por lo tanto, también puede participar en una interacción con valproato similar a la de fenobarbital.
Fenitoína: el valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La depuración plasmática total y el volumen aparente de distribución de fenitoína aumentaron 30% en presencia del valproato.
En pacientes con epilepsia, se han reportado casos de crisis convulsivas recurrentes que se presentaron con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína se debe ajustar según lo requiera la situación clínica.
Tolbutamida: de experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida aumentó de 20 a 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. No se conoce la relevancia clínica de este desplazamiento.
Topiramato: la administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía.
La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. Se deben determinar los niveles sanguíneos de amoniaco en pacientes con reporte de inicio de hipotermia.
Warfarina: en un estudio in vitro, valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta en 32.6%. La relevancia terapéutica de esto se desconoce. Sin embargo, las pruebas de coagulación se deben monitorear si el tratamiento con valproato semisódico se inicia en pacientes que toman anticoagulantes.
Zidovudina: en seis pacientes que resultaron seropositivos al VIH, la depuración de zidovudina (100 mg cada ocho horas) disminuyó en 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg cada ocho horas); la vida media de la zidovudina no fue afectada.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No utilizar durante el embarazo y la lactancia.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
En caso de sobredosis se ha reportado somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco no unido a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis en tándem más hemoperfusión puede producir eliminación significativa del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o émesis variará con el tiempo a partir de la ingestión. Deben aplicarse medidas complementarias con atención especial al mantenimiento de una diuresis adecuada.
Se ha reportado que naloxona revierte los efectos depresores del sistema nervioso de la sobredosis del ácido valproico. La naloxona debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, ya que tiene la capacidad de revertir los efectos antiepilépticos del ácido valproico.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos:
de 5 a 15 mg/kg de peso corporal en 24 h, fraccionada en dos o tres tomas; aumentar de 5 a 10 mg/kg/día en intervalos de una semana, hasta obtener la respuesta deseada o hasta que aparezcan efectos.
PRESENTACIÓN:
Caja conteniendo 1 frasco de 120 mL.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.