INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para la prevención secundaria de accidentes cardiovasculares en aquellos pacientes en quienes esté indicado el uso combinado de simvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Ácido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico inhibe de forma irreversible la agregación plaquetaria. Este efecto en las plaquetas se debe a la acetilación de la ciclooxigenasa, que inhibe de forma irreversible la síntesis del tromboxano A2 (una prostaglandina que favorece la agregación plaquetaria y la vasoconstricción) en las plaquetas. Este efecto es permanente y suele durar toda la vida de una plaqueta (aproximadamente 8 días). Paradójicamente, el ácido acetilsalicílico también inhibe la síntesis de la prostaciclina (una prostaglandina que inhibe la agregación plaquetaria, pero con efectos vasodilatadores) en las células endoteliales de los vasos sanguíneos; este efecto es reversible. En cuanto el ácido acetilsalicílico se ha eliminado de la sangre, las células endoteliales nucleadas vuelven a sintetizar prostaciclina. Como resultado, una única dosis diaria baja de ácido acetilsalicílico (< 100 mg/día) inhibe el tromboxano A2 en las plaquetas sin alterar considerablemente la síntesis de prostaciclina.
El ácido acetilsalicílico también pertenece al grupo de antiinflamatorio no esteroideos acídicos con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición irreversible de las enzimas de la ciclooxigenasa implicadas en la síntesis de la prostaglandina. En dosis altas, el ácido acetilsalicílico se utiliza para el tratamiento del dolor leve a moderado, de la elevación de temperatura corporal y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, como la artritis reumatoide.
Simvastatina: después de la ingestión oral, la simvastatina, se transporta activamente al interior de los hepatocitos por el transportador OATP1B1 y tiene una potente actividad inhibiendo a la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión del HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.
Se ha demostrado que la simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto reductor LDL de la simvastatina puede implicar la reducción de la concentración del colesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL.
La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos; como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.
Ramipril: el ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima conversora de la angiotensina, cininasa II). En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, la sustancia vasoconstrictora activa, así como la degradación de la bradiquinina, la sustancia vasodilatadora activa. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina resultan en vasodilatación.
Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato reduce la secreción de aldosterona. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA fue menor en pacientes hipertensos de raza negra (afro-caribeños, población hipertensa por lo general con renina baja) que en pacientes de raza no negra.
REACCIONES ADVERSAS:
Molestias gastrointestinales como pirosis, náuseas, vómitos, gastralgia y diarrea, hemorragia gastrointestinal leve (microhemorragia).
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
En los siguientes casos se requiere un control médico especialmente minucioso:
Hipersensibilidad a otros analgésicos/antiinflamatorios/antirreumáticos o a otros alérgenos.
Otras alergias conocidas (p. ej., reacciones cutáneas, prurito, urticaria), asma bronquial, rinitis alérgica, inflamación de las membranas mucosas nasales (hiperplasia adenoidea) y otras enfermedades respiratorias crónicas.
Tratamiento concomitante con anticoagulantes.
Pacientes con antecedentes de úlceras gástricas o intestinales o hemorragia gastrointestinal.
Pacientes con disfunción hepática o renal (véase dosis y vía de administración).
Pacientes con riesgo de hiperuricemia. Las dosis bajas de ácido acetilsalicílico reducen la eliminación de ácido úrico, lo que puede desencadenar una crisis de gota.
Miopatía/rabdomiólisis: Disminución de la función de proteínas transportadoras.
Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de creatina quinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes.
El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.
Pacientes con polimorfismo SLCO 1B1: La disminución de la actividad de proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP) hepáticas puede aumentar la exposición sistémica a simvastatina y aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Esta reducción de la función hepática puede ocurrir coma resultado de la inhibición por medicamentos (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes que son portadores del genotipo SLCO 1B1 alelo c.521T>C. Los pacientes portadores del alelo c.521T>C. del gen SLCO que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, tienen una mayor exposición sistémica a simvastatina relacionado con miopatía es de aproximadamente 1 % en general, sin pruebas genéticas.
En base a las resultados del ensayo SEARCH, las portadores del alelo homocigoto C (también denominado CC) tratados con 80 mg de simvastatina, tienen un riesgo del 15% de miopatía en un año, mientras que el riesgo en las portadores del alelo C heterocigoto (TC) es de 1.5%. El riesgo, correspondiente es de 0.3 % en las pacientes que tienen el genotipo mas común (TT) (véase propiedades farmacocinéticas). Si se encuentra disponible, se debe considerar realizar un genotipo para conocer la presencia del alelo C, coma parte de la evaluación del riesgo-beneficio antes de prescribir 80 mg de simvastatina y evitar dosis altas para las pacientes que tengan el genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en el genotipo no excluye que la miopatía pueda ocurrir.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En la base de datos de un ensayo en el que 41,050 pacientes tratados con simvastatina, y en el que 24,747 pacientes (aproximadamente el 60 %) fueron tratados durante al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.08 % con 40 mg/día de simvastatina. En estos ensayos, los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunos medicamentos que interaccionan.
La creatina quinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.
Mientras dure el tratamiento: si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares, mientras un paciente está recibiendo con una estatina, deben determinarse sus concentraciones de CK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes, a otros salicilatos o a cualquier otro inhibidor de la ECA (enzima conversora de la angiotensina).
En caso de antecedentes de crisis asmática u otra reacción alérgica al ácido salicílico y a otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos.
Úlceras intestinales y gástricas agudas.
Hemofilia y otros trastornos de la coagulación.
Insuficiencia hepática y renal grave.
Insuficiencia cardiaca grave.
Tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg (véase interacciones medicamentosas y de otro género).
Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas (véase precauciones generales).
Embarazo y lactancia.
Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase interacciones medicamentosas y de otro género).
Administración concomitante de gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato), ciclosporina, danazol, amiodarona y verapamilo.
Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o debido a un angioedema previo con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARAs II]).
Tratamientos extracorpóreos que lleven al contacto de la sangre con superficies de carga negativa.
Estenosis bilateral importante de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en caso de que funcione un solo riñón.
El ramipril no debe emplearse en pacientes en situación de hipotensión o de inestabilidad hemodinámica.
Niños y adolescentes menores de 18 años.
INTERACCIONES:
Debidas a ácido acetilsalicílico:
El ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de hemorragia si se toma antes o al mismo tiempo que un tratamiento anticoagulante y trombolítico.
Los inhibidores de la agregación plaquetaria como ticlopidina y clopidogrel pueden prolongar el tiempo de coagulación.
Otros analgésicos no esteroideos/antiinflamatorios y antirreumáticos aumentan el riesgo de hemorragia y úlceras gastrointestinales.
Los glucocorticoesteroides sistémicos (excepto la hidrocortisona como tratamiento sustitutivo en la enfermedad de Addison) aumentan el riesgo de hemorragias y úlceras gastrointestinales.
El alcohol aumenta el riesgo de hemorragias y úlceras gastrointestinales.
Los AINE aumentan las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se recomienda el control de los niveles plasmáticos de digoxina durante el tratamiento concomitante o la interrupción.
Debidas a antidiabéticos, incluida la insulina:
La administración concomitante con antidiabéticos como la insulina aumenta el efecto hipoglucemiante de estos medicamentos. Se recomienda el control de la glucemia.
Los salicilatos pueden desplazar al metotrexato del plasma uniéndose a proteínas y disminuyendo el aclaramiento renal, lo que induce a concentraciones plasmáticas tóxicas de metotrexato. Está contraindicado el tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg.
Los salicilatos pueden desplazar al ácido valproico de las proteínas plasmáticas, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de ácido valproico.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aumentan el riesgo de hemorragia, especialmente la gastrointestinal, por sus efectos sinérgicos.
Los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes deshidratados.
El tratamiento concomitante con uricosúricos reduce el efecto de los uricosúricos y aumenta las concentraciones plasmáticas del ácido acetilsalicílico reduciendo su excreción.
Aunque se ha descrito que el ácido acetilsalicílico puede disminuir el efecto beneficioso de los inhibidores de la ECA reduciendo la síntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras, varios estudios han demostrado una interacción negativa de los inhibidores de la ECA con dosis altas de ácido acetilsalicílico (es decir, ≥ 325 mg), pero no con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (es decir ≤ 100 mg).
Debidas a simvastatina:
Aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis porque se aumentan las concentraciones plasmáticas de simvastatina con: inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 como itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. Esta contraindicada esta asociación.
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con: ciclosporina, danazol, especialmente con dosis altas de simvastatina (dosis máxima de simvastatina 10 mg/día). También con amiodarona, verapamilo, diltiazem, ácido fusídico.
Aumenta el AUC de simvastatina ácida con gemfibrozilo, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucuronidación, está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con gemfibrozilo (dosis máxima de Simvastatina 10 mg/día).
Debidas a ramipril:
Combinaciones contraindicadas: tratamientos extracorpóreos que resultan en el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la hemodiálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, dado el aumento del riesgo de reacciones anafilactoides severas.
Riesgo de hiperpotasemia con: sales de potasio, heparina, diuréticos que retienen potasio y otras sustancias que elevan el potasio plasmático (por ejemplo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprima, tacrolimus).
Mayor riesgo de hipotensión con: agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que puedan reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, ingesta aguda de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina.
Se reduce el efecto antihipertensivo de ramipril con: vasopresores simpatomiméticos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina).
Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas con: alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que puedan alterar el hemograma.
Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de este. Deben vigilarse los niveles de litio.
Agentes antidiabéticos, incluida la insulina: Pueden producirse reacciones de hipoglucemia. Se recomienda la determinación periódica de la glucemia.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Adultos: los pacientes actualmente controlados con dosis terapéuticas equivalentes de ácido acetilsalicílico, simvastatina y ramipril pueden cambiar directamente a simvastatina/AAS/ramipril.
Se individualizará la dosis según el perfil del paciente y el control de la presión arterial. Se iniciará el tratamiento bajo supervisión. Para la prevención cardiovascular, la dosis de mantenimiento de ramipril es de 10 mg una vez al día.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Ácido acetilsalicílico: En sobredosis crónicas de ácido acetilsalicílico, predominan los síntomas del sistema nervioso central como somnolencia, mareos, confusión o náuseas (salicilismo). Por otro lado, la intoxicación aguda por ácido acetilsalicílico es una alteración grave del equilibrio ácido-básico. Incluso dentro del margen de las dosis terapéuticas, el aumento de la frecuencia respiratoria provoca alcalosis respiratoria, que se compensa con un aumento de la excreción renal del hidrógeno carbonato para mantener el pH normal de la sangre. Con dosis tóxicas, la compensación ya no es suficiente y el pH de la sangre disminuye al igual que la concentración del hidrógeno carbonato. La pCO2 del plasma puede ser normal. Aparentemente es una acidosis metabólica, aunque es una combinación de acidosis respiratoria y metabólica. Las causas son las siguientes: dificultad de la respiración por dosis tóxicas, acumulación de ácido, en parte por el descenso de la eliminación renal (ácido sulfúrico y fosfórico, además de ácido salicílico, ácido láctico, ácido acetoacético y otros), por alteración grave del metabolismo de los carbohidratos. Además, se observa un desequilibrio electrolítico y pérdidas importantes de potasio.
Síntomas de intoxicación aguda: además de desequilibrios ácido-básicos, desequilibrios electrolíticos (p. ej., pérdida de potasio), hipoglucemia, exantema y hemorragias gastrointestinales, también se observan síntomas como hiperventilación, tinnitus, náuseas, vómitos, alteración de la visión y la audición, cefaleas, mareos y desorientación. La intoxicación grave (superior a 400 μg/mL) puede provocar delirio, temblor, distrés respiratorio, sudoración, deshidratación, hipertermia y coma. En las intoxicaciones letales, la muertes suele deberse a insuficiencia respiratoria.
Tratamiento de la intoxicación: el espectro de opciones terapéuticas para la intoxicación por ácido acetilsalicílico se determina por la intensidad, la etapa y los síntomas clínicos de la intoxicación. Corresponden a los procedimientos estándar para reducir la absorción de la sustancia, equilibrar la hidratación y los electrólitos, y controlar la afectación de la regulación térmica y la función respiratoria. El tratamiento se centra en las maniobras que aceleran la eliminación y normalizan el equilibrio electrolítico y ácido básico. Además de infusiones de bicarbonato sódico y cloruro de potasio, también se administran diuréticos. El pH de la orina debe ser básico para que aumente el grado de ionización del ácido acetilsalicílico y, como consecuencia, disminuya la resorción tubular. Se recomienda controlar la bioquímica sanguínea (valor del pH, pCO2, bicarbonato, potasio, etc.). Los casos graves pueden necesitar hemodiálisis.
Simvastatina: hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de 3.6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay ningún tratamiento específico de la sobredosis. En tal caso, se deben adoptar medidas sintomáticas y de soporte.
Ramipril: los síntomas derivados de la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden consistir en vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal. Deberá vigilarse estrechamente al paciente y administrársele tratamiento sintomático y de mantenimiento. Como medidas se sugieren en primer lugar la desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y la restauración de la estabilidad hemodinámica, lo que podría incluir la administración de agonistas alfa-1 adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo de ramipril, se elimina con dificultad de la circulación general por hemodiálisis.
PRESENTACIONES:
Caja con 7, 14 ó 28 cápsulas.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.