CÓDIGO ATC:
L01CA04.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de mama.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: posterior a su administración, la vinorelbina se absorbe rápidamente y se alcanza el Tmáx. entre 1.5 y 3 h con una concentración plasmática máxima (Cmáx.) de aproximadamente 130 mg/mL después de una dosis de 80 mg/m2.
La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 40% y la ingestión simultánea de comida no modifica la absorción de vinorelbina.
Una dosis de 60 y 80 mg/m2 de vinorelbina oral produce una biodisponibilidad en sangre comparable a la obtenida con 25 y 30 mg/m2 de la forma I.V., respectivamente. La variabilidad interindividual de la biodisponibilidad es similar después de la administración por vía I.V. u oral.
Distribución: el volumen de distribución a nivel estable fue amplio de 21.2 L/kg (límites: 7.5-39.7 L/kg) e indicó una distribución tisular extensa. La unión a proteínas plasmáticas es débil (13.5%); sin embargo, la vinorelbina se une fuertemente a las células sanguíneas, especialmente a las plaquetas (78%). Existe una captación significativa de vinorelbina en el pulmón con una concentración hasta 300 veces más alta que en suero. No se ha detectado vinorelbina en el sistema nervioso central.
Biotransformación: el aclaramiento en sangre fue elevado, se aproximó al riego hepático, y fue de 0.72 L/h/kg (límites: 0.32-1.26 L/h/kg). La vinorelbina se metaboliza principalmente a través de la isoforma CYP 3A4 del citocromo P450. Se han identificado todos los metabolitos y únicamente es activo el 4-O-deacetilvinorelbina, que es el metabolito superior en sangre. No se observaron sulfa o glucurono conjugados.
Eliminación: la vida media terminal fue de 38 horas. La eliminación renal es baja (< del 20% de la dosis) y consiste principalmente en el compuesto original. La ruta de eliminación predominante de los dos metabolitos y de vinorelbina inalterada, que es el compuesto recuperado principal, es la eliminación biliar.
Mecanismo de acción: la vinorelbina es un medicamento antineoplásico de la familia de los alcaloides de vinca pero, a diferencia de los demás, la porción de catarantina de la vinorelbina se ha modificado estructuralmente. A nivel molecular, actúa en el equilibrio dinámico de la tubulina en el aparato microtubular de la célula. Inhibe la polimerización de la tubulina y se une preferentemente a microtúbulos mitóticos, afectando los microtúbulos axonales sólo en concentraciones altas. La inducción de la espiralización de la tubulina es menor que la producida por la vincristina.
REACCIONES ADVERSAS:
Toxicidad hematológica: el principal efecto tóxico de la vinorelbina cuando se usa como agente único afecta la hematopoyesis y provoca leucopenia grado 3 o 4 hasta en 10% de los ciclos; el efecto limitante de la dosis es la neutropenia, que puede ser de grado 3 o 4 hasta en 16.1% de los ciclos, pero la recuperación es rápida y la información disponible sugiere que las cuentas de leucocitos regresan a su valor normal después de 7-10 días de tratamiento con vinorelbina.
Cuando la vinorelbina se administra bajo un esquema semanal, el nadir hematológico se observa con mayor frecuencia hacia el día 14. A pesar de que la anemia también es común en los pacientes tratados con vinorelbina, ésta alcanza grado 3 o 4 sólo en 7.4% de los pacientes y es raro que se requiera de transfusiones.
Cuando la vinorelbina se usa en combinación, la incidencia de leucopenia grado 3-4 es ligeramente mayor que cuando se usa como agente único (44%). A pesar de que la incidencia de neutropenia es relativamente alta, las complicaciones son poco frecuentes, ya que en los estudios clínicos realizados la incidencia de infección grado 3-4 de acuerdo con los criterios clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue de sólo 2.8%.
Toxicidad no hematológica: la vinorelbina es en general, bien tolerado, la incidencia global de efectos adversos conforme a la información acumulada de diversos estudios clínicos es de 30.3%. La incidencia de efectos adversos no hematológicos parece ser igual entre los pacientes mayores y menores de 65 años.
Los efectos tóxicos no hematológicos más comunes son:
Neurotoxicidad: a diferencia de otros alcaloides de la vinca, la neurotoxicidad relacionada al uso de vinorelbina es poco frecuente y normalmente sólo se manifiesta por la pérdida de los reflejos osteotendinosos profundos.
Sólo 2.7% de los pacientes tratados con vinorelbina han experimentado neuropatía sensitiva grado 3 o 4.
Gastrointestinal: náuseas y vómito, su incidencia es baja, ya que en los estudios clínicos sólo 2.2% de los pacientes presentaron náuseas y vómito grado 3 o 4.
El estreñimiento severo causado por neuropatía autonómica es un evento raro después de la administración de vinorelbina y se observa en sólo 2.7% de los pacientes tratados con vinorelbina.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
En monoterapia, la incidencia general de reacciones adversas se estipuló a partir de estudios clínicos en 210 pacientes (76 personas con cáncer de pulmón no microcítico y 134 personas con cáncer de mama) que recibieron el esquema recomendado de vinorelbina cápsulas (las tres primeras administraciones de 60 mg/m2/semana, seguidas de 80 mg/m2/semana).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: la neutropenia es la toxicidad que limita la dosis. En el 24% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 1-2. En el 19% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 3 (recuento de neutrófilos entre 1,000 y 500/mm3). En el 23.8% de los pacientes se observó neutropenia de grado 4 (< 500/mm3), y estuvo asociada con fiebre superior a 38ºC en el 2.9% de pacientes. En el 15.2% de los pacientes se observaron infecciones, pero sólo el 5.2% de ellas fueron graves.
La anemia fue muy común, generalmente fue de leve a moderada (69.5% de los pacientes con grado 1 o 2, el 4.3% con grado 3 y el 0.5% con grado 4). Se produjo también trombocitopenia, pero éstas no han sido graves (12.9% de los pacientes con grado 1-2).
Trastornos gastrointestinales:
Se presentaron reacciones adversas gastrointestinales que incluyeron: náuseas (70.5% grado 1-2, 8.6% grado 3, 0.5% grado 4), vómitos (52.9% grado 1-2, 4.3% grado 3, 3.3% grado 4), diarrea (41.9% grado 1-2, 2.9% grado 3, 2.4% grado 4) y anorexia (26.7% grado 1-2, 4.8% grado 3, 1.0% grado 4). Con poca frecuencia se observaron síntomas de intensidad grave. El tratamiento de soporte (como metoclopramida o setrones vía oral) puede reducir la aparición de náuseas y vómitos.
La estomatitis, generalmente de leve a moderada, se presentó en el 8.7% de los pacientes (grado 1-2). Se observó esofagitis en el 4.8% de los pacientes (0.5% grado 3).
Trastornos del sistema nervioso: las alteraciones neurosensitivas se limitaron generalmente a la pérdida de reflejos osteotendinosos (12.4% de pacientes con grado 1-2) y con poca frecuencia fueron graves. Un paciente presentó ataxia de grado 3 parcialmente reversible.
Se observaron alteraciones neuromotoras en el 10% de los pacientes (1.0% de los pacientes con grado 3).
En el 11.3% de los pacientes presentó estreñimiento neurógeno (10% grado 1-2) que excepcionalmente progresó a íleo paralítico (1.4%). Se presentó un episodio de íleo paralítico fatal. La prescripción de laxantes puede ser adecuada en pacientes con antecedentes de estreñimiento y/o que habían recibido tratamiento concomitante con morfina o morfinomiméticos.
Trastornos de la piel: puede aparecer alopecia progresivamente en tratamientos de larga duración. La alopecia de naturaleza, leve puede presentarse en el 27.1% de los pacientes (grado 1-2).
Otras reacciones adversas: pacientes que tomaron vinorelbina cápsulas blandas presentaron fatiga (el 19.5% de los pacientes con grado 1-2, el 6.7% con grado 3), fiebre (12.4% con grado 1-2), artralgia además de dolor de mandíbula, mialgia (9.0% con grado 1-2), dolor incluyendo en el lugar del tumor (5.2% grado 1-2).
CONTRAINDICACIONES:
La vinorelbina está contraindicada en caso de hipersensibilidad a la vinorelbina y a otros alcaloides de la vinca, enfermedades que afectan de manera significativa la absorción gastrointestinal, recuento de neutrófilos < 1,500/mm3 o infección grave reciente (dentro de 2 semanas), antecedentes de resección quirúrgica significativa del estómago o del intestino delgado, insuficiencia hepática grave no relacionada con el proceso tumoral, pacientes que requieren oxigenoterapia crónica, embarazo o lactancia.
INTERACCIONES:
La combinación de vinorelbina y de otros medicamentos con toxicidad conocida en la médula ósea es probable que incrementen las reacciones adversas mielosupresoras.
CYP3A4 es la principal enzima implicada en el metabolismo de vinorelbina y la combinación con medicamentos que induzcan o inhiba esta isoenzima, podría afectar la farmacocinética de vinorelbina. La vinorelbina es un sustrato para la glucoproteína-P y el tratamiento concurrente con otros medicamentos que inhiban o induzcan la misma proteína de transporte, pueden afectar la concentración de vinorelbina.
Cuando se administra simultáneamente vinorelbina con antieméticos (metoclopramida o antagonistas 5HT3), la farmacocinética de vinorelbina no se modifica.
La combinación de vinorelbina con cisplatino (combinación muy frecuente) no demuestra interacción con respecto a los parámetros farmacológicos de vinorelbina. Sin embargo, se ha notificado una incidencia mayor de granulocitopenia en pacientes que reciben el tratamiento combinado de vinorelbina y cisplatino que en aquellos que reciben sólo vinorelbina.
Es frecuente el uso de anticoagulantes debido al aumento del riesgo trombótico en las enfermedades tumorales. Si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales, se requiere aumentar la frecuencia de monitorización del INR (Índice Internacional Normalizado) debido a la gran variabilidad entre los individuos en cuanto a la capacidad de coagulación durante las enfermedades, y a la eventualidad de la interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica.
Interacción con la comida: la ingestión simultánea de comida no afecta la absorción de vinorelbina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Estudios de reproducción con animales, demostraron que la administración de vinorelbina en mujeres embarazadas resultó letal para embriones y fetos, así como teratogénico. La vinorelbina no debe de administrarse en mujeres embarazadas. Si ocurre el embarazo durante el tratamiento, debe ofrecerse asesoría genética. Las mujeres en edad fértil deberán ser alertadas e informadas de evitar embarazarse durante el tratamiento con vinorelbina, así como de usar métodos anticonceptivos de alto grado de confiabilidad.
Se desconoce si la vinorelbina se excreta en la leche humana. Sin embargo, debido a que muchos medicamentos se excretan por esta vía y a las graves reacciones adversas causadas, se tiene que evaluar cuidadosamente el descontinuar el medicamento a la madre o suspender la lactancia.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Las cápsulas deben ingerirse enteras con un poco de agua, sin masticar ni chupar, y junto con los alimentos.
Dosis recomendada en adultos como agente único:
Primeras tres administraciones: 60 mg/m2 de superficie corporal, administrados una vez por semana.
Siguientes administraciones: después de la tercera administración, se sugiere aumentar la dosis de vinorelbina a 80 mg/m2 una vez por semana.
En terapia combinada: se demostró que la dosis oral de 80 mg/m2 corresponde a 30 mg/m2 de la forma intravenosa y 60 mg/m2 a 25 mg/m2 y ésta ha sido la base para los regímenes de combinación. Para regímenes de combinación, la dosis y la frecuencia de administración se adaptarán al protocolo de tratamiento.
Uso en ancianos: no se han detectado diferencias importantes entre los pacientes ancianos respecto a la tasa de respuesta, aunque no puede excluirse una mayor sensibilidad de algunos de estos pacientes.
Uso en niños: no se administre a menores de 18 años de edad, puesto que no se ha establecido la seguridad y la eficacia.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
No se han reportado casos de sobredosificación con vinorelbina cápsulas; sin embargo, la sobredosificación con vinorelbina cápsulas puede producir una hipoplasia de médula ósea a veces asociada con infección, fiebre e íleo paralítico.
Deben instaurarse las medidas de soporte generales que el médico considere necesarias junto con transfusión de sangre, factores de crecimiento y terapia antibiótica de amplio espectro. No se conoce la existencia de un antídoto para la sobredosificación de vinorelbina cápsulas.
PRESENTACIÓN:
Caja con 1 cápsula e instructivo anexo.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele.
Protéjase de la luz.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.