INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Artritis Reumatoide (AR): el tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de intensidad moderada a grave, en pacientes adultos. El tocilizumab se puede utilizar solo o en combinación con metotrexato (MTX) y/u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).
El tocilizumab ha demostrado que mejora la función física y, mediante radiografías articulares, que inhibe la progresión del daño articular.
El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de reciente inicio (menor a 2 años de duración) severa en adultos que no responden al tratamiento con metotrexato (MTX).
Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs): el tocilizumab está indicado en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica en pacientes a partir de los 2 años de edad. El tocilizumab puede ser administrado solo o en combinación con metotrexato (MTX).
Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp): el tocilizumab está indicado en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) activa en pacientes a partir de los 2 años de edad y mayores que no respondieron a la terapia con MTX.
También puede ser administrado sólo o en combinación con MTX.
REACCIONES ADVERSAS:
Infecciones e infestaciones: infecciones del tracto respiratorio superior, celulitis, herpes oral simple, herpes zóster, diverticulitis.
Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, ulceración en la boca, gastritis, úlcera gástrica, estomatitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción, prurito, urticaria.
Trastornos del sistema nervioso: cefalea, mareos. exploraciones complementarias, incremento en los niveles de transaminasas hepáticas, peso aumentado, incremento en la bilirrubina total.
Trastornos vasculares: hipertensión.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: reacción en la zona de inyección, edema periférico, reacción de hipersensibilidad.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea.
Trastornos oculares: conjuntivitis.
Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis.
Trastornos endocrinos: hipotiroidismo.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Generalidades: con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar (o indicar) claramente en el expediente del paciente el nombre comercial y número de lote del producto administrado.
Todas las indicaciones:
Infecciones: se han reportado infecciones graves y algunas veces mortales en pacientes que están recibiendo agentes inmunosupresores incluyendo tocilizumab. El tratamiento con tocilizumab no se debe iniciar en los pacientes con infecciones activas graves. La administración de tocilizumab deberá interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección sea controlada. Los médicos deben tener precaución cuando consideren utilizar tocilizumab en los pacientes con historia de infección recurrente o condiciones subyacentes (por ejemplo, diverticulitis, diabetes), lo cual puede predisponer a los pacientes a las infecciones.
Se recomienda la vigilancia para la detección oportuna de una infección grave en los pacientes que están recibiendo agentes inmunosupresores como tocilizumab, debido a que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden disminuirse debido a la supresión de la reacción de la fase aguda. A los pacientes (que incluyen niños pequeños que pueden ser menos capaces de comunicar sus síntomas) y a los padres/tutores de menores se les debe indicar que deben contactar al médico inmediatamente cuando aparezca cualquier síntoma sugerente de infección, con el objeto de asegurar la rápida evaluación y el tratamiento apropiado.
Complicaciones de diverticulitis: se han reportado eventos de perforación diverticular como complicaciones de la diverticulitis en pacientes tratados con tocilizumab. El tocilizumab debe utilizarse con precaución en pacientes con historia previa de ulcera intestinal o diverticulitis.
Los pacientes que presentan síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, tales como dolor abdominal, deben ser evaluados rápidamente para la identificación temprana de perforación gastrointestinal.
Tuberculosis: como se recomienda para otras terapias biológicas todos los pacientes deben ser examinados para detección de tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con tocilizumab. Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con la terapia estándar antimicobacteriana antes de iniciar tratamiento con tocilizumab.
Vacunas: las vacunas vivas y atenuadas no se deberán administrar concurrentemente con tocilizumab, debido a que no se ha establecido la seguridad clínica.
No existen datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la infección por las personas que están recibiendo vacunas vivas, a los pacientes que están recibiendo tocilizumab.
En un estudio aleatorizado, abierto, los pacientes adultos con AR tratados con tocilizumab y MTX lograron una respuesta efectiva tanto a la vacuna neumocócica polisacárida 23 polivalente como a la de toxoide tetánico que fue comparable con la observada en los pacientes con MTX solo.
Se recomienda que todos los pacientes, particularmente los pacientes pediátricos o ancianos se actualicen con todas las inmunizaciones de acuerdo a las guías de inmunización vigentes antes de iniciar la terapia con tocilizumab. El intervalo entre las vacunas vivas y el inicio de la terapia con tocilizumab debe estar en concordancia con las guías vigentes de vacunación con respecto a los agentes inmunosupresores.
Reacciones de hipersensibilidad: reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxia, han sido reportadas en asociación con la administración de tocilizumab. En el marco de post-comercialización eventos de hipersensibilidad grave y anafilaxia, incluyendo en algunos casos con desenlace fatal, han ocurrido en pacientes tratados con un rango de dosis de tocilizumab, con o sin terapias concomitantes, la premedicación, y/o una reacción previa de hipersensibilidad. Estos hechos se han producido incluso en la primera infusión de tocilizumab. El tratamiento apropiado debe estar disponible para el uso inmediato en el caso de una reacción anafiláctica durante el tratamiento con tocilizumab. Si ocurre una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad seria, se debe suspender el tocilizumab inmediatamente y discontinuarlo permanentemente.
Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática: el tratamiento con tocilizumab, particularmente cuando se administra concomitantemente con metotrexato, se puede asociar con incrementos en los niveles de transaminasas hepáticas, por lo tanto, se debe tener precaución al considerar el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática.
Hepatotoxicidad: elevaciones de leves a moderados de las transaminasas hepáticas han sido observados con el tratamiento con tocilizumab. El aumento de la frecuencia de estas elevaciones se observó cuando algún fármaco que se conoce que causa hepatotoxicidad (ejemplo metotrexato), se usa en combinación con tocilizumab.
Se ha observado lesión hepática grave inducida por fármacos, como insuficiencia hepática aguda, hepatitis e ictericia con tocilizumab (véase reacciones secundarias y adversas – experiencia post-comercialización). La lesión hepática grave se produjo entre 2 semanas y más de 5 años después de iniciar el tratamiento con tocilizumab. Se han reportado casos de insuficiencia hepática que resulta en un trasplante de hígado.
Se debe tener precaución al considerar el inicio del tratamiento de tocilizumab en pacientes con transaminasas elevadas de ALT o AST por arriba de 1.5 x Limite superior normal (LSN). En los pacientes con elevación de ALT o AST por arriba de 5x LSN no se recomienda el tratamiento.
ALT/AST deben ser monitoreados en AR, AIJp y AIJs cada 4 a 8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y después cada 12 semanas. Para modificaciones de la dosis recomendada, incluida la discontinuación de tocilizumab deben basarse en los niveles de transaminasas (véase Dosis y vía de administración).
Reactivación viral: se ha reportado reactivación viral (ejem.: virus hepatitis B) con terapias biológicas para el tratamiento de artritis reumatoide. En estudios clínicos con tocilizumab, se excluyeron a los pacientes con tamizaje positivos a hepatitis B.
Trastornos desmielinizantes: los médicos deben estar alertas de síntomas potencialmente indicativos de nuevos trastornos centrales desmielinizantes de reciente inicio. Aún se desconoce el potencial del tocilizumab en relación con desórdenes cognitivos centrales.
Neutropenia: el tratamiento con tocilizumab se asoció con una mayor incidencia de neutropenia. En estudios clínicos la neutropenia relacionada con el tratamiento no se asoció con infección grave.
Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento de tocilizumab en los pacientes con una baja cuenta de neutrófilos, por ejemplo, una cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) por debajo de 2 x 109 /L. En los pacientes con una cuenta absoluta de neutrófilos por debajo de 0.5 x 109/L, no se recomienda el tratamiento.
En AR, deben monitorearse el conteo de neutrófilos de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada con base en los resultados del CAN.
En AIJp y AIJs, el conteo de neutrófilos debe ser monitoreados en el momento de la segunda administración y posteriormente de acuerdo a la práctica clínica.
Trombocitopenia: el tratamiento con tocilizumab se asoció con una reducción en el recuento de plaquetas. La reducción relacionada con el tratamiento en las plaquetas no se asoció con eventos de hemorragia grave en los estudios clínicos.
Se debe tener precaución al considerar el inicio del tratamiento de tocilizumab en pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 100 x 103/μL. En pacientes con un recuento de plaquetas por debajo de <50 x 103/μL no es recomendable el tratamiento.
Las plaquetas deben ser monitoreadas en AR, de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada con base en la cuenta de plaquetas (véase. Dosis y vía de administración).
En AIJp y AIJs, las plaquetas deben monitorizarse en el momento de la segunda administración y posteriormente de acuerdo a la práctica clínica.
Parámetros de los lípidos: se han observado elevaciones de los parámetros de los lípidos como colesterol total, triglicéridos y/o lipoproteína de baja densidad (LDL).
En pacientes tratados con tocilizumab, debe realizarse la evaluación de parámetros de lípidos de 4 a 8 semanas después de iniciar el tratamiento con tocilizumab y posteriormente. Deben manejarse a los pacientes de acuerdo con las directrices clínicas locales para el manejo de hiperlipidemia.
Riesgo cardiovascular: no hubo asociación entre el uso de tocilizumab y el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o diabetes, el riesgo es comparable al estándar de tratamiento con etanercept en pacientes con AR activa y respuesta inadecuada a FARME, con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, además de la AR.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida al tocilizumab o a cualquiera de los componentes de la fórmula, embarazo, lactancia y menores de 2 años de edad.
INTERACCIONES:
En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del MTX, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o glucocorticoides sobre la depuración de tocilizumab en los pacientes con artritis reumatoide.
La administración concomitante de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de MTX una vez a la semana no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición a MTX.
El tocilizumab no se ha estudiado en combinación con otros FARME biológicos.
La expresión de las enzimas hepáticas CYP450 es suprimida por la inflamación crónica provocada por las citosinas IL-6, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se emplea la potente terapia inhibidora de la citocina, como tocilizumab.
En estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostrando que la IL-6 causó una reducción de la CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, y la expresión de la enzima CYP3A4, tocilizumab normaliza la expresión de estas enzimas.
El efecto de tocilizumab en enzimas CYP (excepto CYP2C19 y CYP2D6) es clínicamente relevante para los sustratos CYP450 con un índice terapéutico estrecho, y/o donde la dosis se ajusta individualmente.
En un estudio en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57% unas semanas después de una dosis única de tocilizumab, a un nivel similar o ligeramente superior que las observadas en sujetos sanos. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con tocilizumab, los pacientes que toman medicamentos, que la dosis es ajustada individualmente y se metabolizan a través del CYP450 3A4, 1A2 ó 2C9 (por ejemplo, atorvastatina, bloqueadores de los canales de calcio, teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina, o benzodiazepinas) debe ser monitoreada ya que las dosis de estos productos pueden necesitar ser ajustada para mantener su efecto terapéutico. Debido a su larga vida media de eliminación (t½), el efecto de tocilizumab sobre la actividad de las enzimas CYP450 puede persistir durante varias semanas después de interrumpir la terapia.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: no existen datos adecuados del uso de tocilizumab en las mujeres embarazadas. Un estudio realizado en monos no indicó ninguna dismorfogenética potencial pero alcanzó un alto número de abortos espontáneos/fallecimientos embrio-fetales con la dosis elevada. Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos.
El tocilizumab no deberá utilizarse durante el embarazo.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.
Lactancia: no se sabe si el tocilizumab es excretado en la leche humana. Aun cuando las inmunoglobulinas endógenas del isotipo IgG son secretadas en la leche humana, es improbable una absorción sistémica de tocilizumab por medio de la lactancia debido a una rápida degradación proteolítica de dichas proteínas en el sistema digestivo.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
La sustitución por otros medicamentos biológicos requiere el consentimiento del médico tratante.
Para pacientes adultos con Artritis reumatoide (AR), el tocilizumab puede administrarse como infusión I.V.
Para pacientes con Artritis Idiopática Juvenil poliarticular (AIJp), el tocilizumab puede administrarse como una infusión I.V.
Para pacientes con Artritis Idiopática Juvenil sistémica (AIJs), el tocilizumab puede administrarse como una infusión I.V.
La formulación de tocilizumab no está indicada para la administración subcutánea.
El tocilizumab deberá ser diluido por un profesional de la salud con una solución estéril de cloruro de sodio al 0.9%, utilizando una técnica aséptica.
La duración recomendada para la infusión I.V. es de 1 hora.
Artritis reumatoide: la dosis recomendada de tocilizumab para los pacientes adultos es de 8 mg/kg, administrada una vez cada cuatro semanas como infusión IV. El tocilizumab se puede utilizar solo o en combinación con MTX y/u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).
Para individuos cuyo peso corporal sobrepasa los 100 (kg), no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión.
Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp): un cambio en la dosis sólo debe basarse en un cambio constante en el peso corporal del paciente con el tiempo. El tocilizumab se puede utilizar solo o en combinación con MTX.
La dosis recomendada de tocilizumab para pacientes con AIJp es de:
• 10 mg/kg para pacientes debajo de 30 kg.
• 8 mg/kg para pacientes de ≥ 30 kg.
Administrado una vez cada cuatro semanas como una infusión I.V.
Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs):
Un cambio en la dosis sólo debe basarse en un cambio constante en el peso corporal del paciente con el tiempo. El tocilizumab se puede utilizar solo o en combinación con MTX.
La dosis recomendada de RActemra I.V. en pacientes con AIJs es:
• 12 mg/kg para pacientes debajo de 30 kg.
• 8 mg/kg para pacientes de ≥ 30 kg.
Administrados una vez cada dos semanas como una infusión I.V.
Recomendaciones para modificar la dosis para AIJp y AIJs: no se ha estudiado una reducción de la dosis de tocilizumab en la población con AIJp o AIJs. Se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab en caso de alteraciones de laboratorio en pacientes con AIJp o AIJs, éstas son similares a las señaladas anteriormente para los pacientes con AR (véase precauciones generales). Si es apropiado, debe modificarse la dosis o suspenderse el metotrexato y/u otros medicamentos concomitantes y la dosificación de tocilizumab deberá interrumpirse hasta que la situación clínica haya sido evaluada. En la AIJp o AIJs la decisión de discontinuar el tocilizumab debido a una alteración de laboratorio deberá basarse en la evaluación médica de cada paciente individual.
Instrucciones para dosis especiales:
Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia de tocilizumab en los niños menores de 2 años con condiciones distintas a AIJp. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 2 años con tocilizumab en AIJs.
Uso geriátrico: no se requiere de un ajuste en la dosis en los pacientes geriátricos de > 65 años de edad.
Insuficiencia renal: no se requiere de ajuste en la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. El tocilizumab no se ha estudiado en pacientes con daño renal severo.
Insuficiencia hepática: no se ha estudiado la seguridad y eficacia de tocilizumab en los pacientes con insuficiencia hepática.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Existen datos limitados disponibles acerca de la sobredosis con tocilizumab. Se reportó un caso de sobredosis accidental, en donde el paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg. No se observaron reacciones adversas producidas por el fármaco. No se observaron reacciones adversas graves en los voluntarios sanos quienes recibieron una sola dosis de hasta 28 mg/kg, aun cuando se observó neutropenia limitada por la dosis.
PRESENTACIONES:
Caja con 1, 2, 3 ó 4 frasco(s) vial.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Almacenar entre 2 – 8ºC, no congelar. Mantenga el contenedor en la caja exterior para protegerlo de la luz.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.