CÓDIGO ATC:
L01CD01.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para el tratamiento de neoplasias en estadio avanzado quimiosensibles al paclitaxel.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Los estudios de farmacocinética con paclitaxel se realizaron con diversos rangos de dosis, desde 15 hasta 275 mg/m2, así como esquemas de administración con tiempos diferentes para su infusión (3 a 24 horas), determinando que la infusión en 3 horas de una dosis de paclitaxel de 175 mg/m2 es la más adecuada para alcanzar concentraciones plasmáticas elevadas.
Las otras dosis farmacéuticas mostraron que al incrementar las dosis de paclitaxel su comportamiento no es lineal, ya que se presenta un aumento desproporcionado y alto entre la Cmáx. y el ABC (área bajo la curva).
Se han observado dos fases en la disminución de las concentraciones plasmáticas del paclitaxel luego de su administración I.V. La primera fase es rápida, lo que indica una pronta distribución a los tejidos, mientras que la segunda fase de eliminación es lenta debido al tránsito lento del principio activo desde los tejidos.
El proceso de eliminación de paclitaxel continúa estudiándose; hasta el momento se sabe que la vía renal no es la principal vía de excreción, pues se han identificado metabolitos hidroxilados en la bilis; al parecer, la vía biliar puede ser la principal vía de eliminación.
El empleo de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina como premedicación no altera la unión del paclitaxel a proteínas plasmáticas.
REACCIONES ADVERSAS:
La toxicidad de paclitaxel se manifiesta en diferentes órganos, aparatos y sistemas, siendo las más importantes la mielosupresión y la neurológica.
Toxicidad hematológica: la neutropenia severa (< 1,500 neutrófilos/mm3) se observó en 92% de los casos evaluados, la leucopenia con menos de 1,000 leucocitos/mm3 tuvo una incidencia de 6%, la trombocitopenia < 50,000/mm3 fue vista en 1% de los casos. La anemia (< 11 g/dL) se evidenció en 80% de los pacientes.
Neurotoxicidad: la neuropatía periférica es dependiente de la dosis y se presenta en 60% de los enfermos tratados. La sintomatología puede aparecer desde el primer ciclo de tratamiento, su frecuencia puede aumentar durante la terapia.
La neurotoxicidad se mejora o desaparece después de varios meses de haber terminado el tratamiento con paclitaxel.
Se han reportado, aunque con muy poca frecuencia, convulsiones y encefalopatía.
19% de los ciclos de paclitaxel se asociaron a una reacción de hipersensibilidad, pero sólo 2% de los pacientes desarrolló un cuadro severo que requirió tratamiento y/o suspensión de la infusión de paclitaxel.
Diarrea, hipotensión y dolor torácico fueron los síntomas más frecuentes. 39% de los pacientes experimentó manifestaciones menores compatibles con hipersensibilidad a la medicación.
Ninguna de las reacciones menores requirieron la interrupción de la infusión de paclitaxel.
Cardiotoxicidad: en dos pacientes se han documentado anormalidades graves de la conducción del impulso eléctrico cardiaco.
La mayoría de los episodios de bradicardia e hipotensión fueron asintomáticos y no requirieron de tratamiento.
19% de los pacientes que tenían ECG normal previo al estudio desarrollaron un trazado anormal, comparado con 57% en el subgrupo con línea de base anormal.
Las modificaciones más frecuentes fueron anormalidades específicas en la repolarización, taquicardia sinusal y latidos prematuros.
Debido a que no hubo grupo control, la relación entre paclitaxel y las alteraciones del ECG no son claras, y en caso de ser necesario se debe indicar a requerimiento de un marcapaso transitorio o definitivo.
La neuropatía periférica se observó en 62% de los pacientes, manifestándose frecuentemente como parestesia leve.
La severidad de los síntomas aumenta con el incremento de la dosis. La neuropatía periférica resultante de terapia previa no es una contraindicación para el paclitaxel.
En 55% de los pacientes se observó artralgia/mialgias leves que consistían en dolor en las grandes articulaciones, brazos y piernas. Los síntomas aparecen 2-3 días después de la administración de paclitaxel y se resuelven en pocos días. La incidencia y severidad de la artralgia y de la mialgia fue claramente dosis-dependiente y más frecuente en pacientes que recibieron G-CSF.
En pacientes con función hepática normal, la administración de paclitaxel indujo un aumento de 87% en la bilirrubina, 23% en la fosfatasa alcalina y 16% en las transaminasas (TGO) y (TGP).
No existe evidencia que la toxicidad de paclitaxel aumente en pacientes con enzimas hepáticas elevadas, pero no hay información disponible en pacientes con colestasis severa previa.
Debido a que en el hígado se lleva a cabo el metabolismo de paclitaxel, debe tenerse precaución cuando se administra a pacientes con daño hepático severo.
A las dosis recomendadas se ha observado en grado de leve a moderado alopecia y efectos colaterales gastrointestinales como: náusea, vómito, diarrea y mucositis.
Los síntomas menores como enrojecimiento facial, reacciones cutáneas, disnea, hipotensión o taquicardia no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones severas como hipotensión que requiere tratamiento, disnea que requiere broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada requieren descontinuar inmediatamente paclitaxel y un tratamiento sintomático agresivo.
Si bien la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es muy poco frecuente y requiere una reducción de 20% de la dosis en todos los ciclos subsecuentes de paclitaxel.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Es muy importante que los pacientes sean premedicados con corticosteroides (como dexametasona), difenhidramina y antagonistas H2 (como cimetidina o ranitidina) antes de recibir paclitaxel.
Las reacciones de hipersensibilidad severas caracterizadas por disnea e hipotensión requieren tratamiento específico; ha ocurrido angioedema y urticaria generalizada en 2% de los pacientes que recibieron paclitaxel. Estas reacciones son, probablemente, mediadas por la histamina.
Aquellos pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben ser expuestos al fármaco nuevamente.
La mielosupresión es dependiente de la dosis y es dosis-limitante. La disminución de los neutrófilos llega a su punto más bajo a los 11 días en promedio. Se debe realizar monitoreo periódico del recuento globular durante el tratamiento con paclitaxel. Los pacientes no deben recibir un nuevo ciclo con paclitaxel hasta que los parámetros hematológicos se normalicen.
Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada sin diluir con equipos plásticos de PVC utilizados para preparar soluciones.
Con objeto de minimizar la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-[2-etilhexil]), que puede desprenderse de la bolsa de infusión de PVC, la solución diluida de paclitaxel deberá almacenarse en frascos de vidrio o polipropileno y administrarse a través de una línea de polietileno.
El paclitaxel deberá administrarse únicamente a través de un filtro en la línea con una membrana microporosa no mayor de 0.22 micras.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad al principio activo.
INTERACCIONES:
En los estudios de fase 1, utilizando dosis escalares de paclitaxel (100-200 mg/m2) administrados en infusión secuencial, la mielosupresión fue más severa cuando paclitaxel fue administrado después del cisplatino que con la secuencia inversa (paclitaxel antes que cisplatino).
Los estudios farmacocinéticos de estos pacientes demostraron una eliminación del fármaco 33% más lenta cuando el paclitaxel fue administrado después del cisplatino. Basado en datos in vitro, existe la posibilidad de una inhibición en el metabolismo de paclitaxel en pacientes tratados con ketoconazol concomitante. La combinación paclitaxel-doxorrubicina parece aumentar el nivel plasmático tanto de la antraciclina como de su metabolito doxorrubicinol.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Estudios en animales: el paclitaxel administrado durante la gestación en animales (conejos) produce alteraciones del desarrollo y provoca infertilidad en ratas.
No existen estudios en humanos para estos fines, por lo que su empleo durante el embarazo deberá evitarse. El médico deberá advertir a los pacientes sobre los riesgos potenciales de un embarazo.
El uso de un método anticonceptivo en mujeres en edad fértil se hace indispensable durante su tratamiento con paclitaxel.
No se tienen datos de excreción en la leche materna del paclitaxel, pero se recomienda la suspensión de la alimentación al seno materno durante el tratamiento.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
No se conoce antídoto para la sobredosis de paclitaxel. Se pueden anticipar las siguientes complicaciones: mielosupresión, neuropatía periférica y mucositis.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: intravenosa.
Dosis: según prescripción medica.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.