CÓDIGO ATC:
N02AC52.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
La metadona se utiliza en el tratamiento del dolor de moderado a severo, agudo y crónico y puede emplearse en los pacientes que experimentan exacerbación del dolor con otros opioides. También se usa en el tratamiento de la dependencia a opiáceos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: el efecto de clorhidrato de metadona se obtiene de 30 a 60 minutos después de su administración parenteral, con una duración de 4 a 6 horas.
Distribución: el clorhidrato de metadona se distribuye ampliamente a los tejidos debido a sus características básicas y lipofílicas tras la inyección subcutánea o intramuscular, se difunde a través de la barrera placentaria y se detecta en la leche materna. Tiene una vida media prolongada y sufre acumulación.
La unión a las proteínas de metadona es del 60 al 90%, siendo la glucoproteína ácida alfa-1 la principal proteína plasmática de unión.
Metabolismo: se metaboliza en el hígado a 2-etilen-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP) y el metabolito secundario 2-etil-5-metil-3,3-difenilpirrolidina, ambos inactivos. Las enzimas del citocromo P450, sobre todo CYP3A4, CYP2B6 y CYP2C19 y en un grado inferior CYP2C9 y CYP2D6, son responsables de la conversión de la metadona a EDDP y a otros metabolitos inactivos. Estos metabolitos se excretan por las heces y la orina, junto con metadona inalterada. Se han descrito, además, otros metabolitos, como metadol y normetadol. El hígado puede servir también de lugar principal de almacenamiento de la metadona inalterada, que se capta, se une inespecíficamente en el hígado y se libera de nuevo, en su mayor parte inalterada.
Eliminación: la excreción urinaria de metadona depende del pH: cuanto más bajo sea éste, mayor es el aclaramiento.
Además de existir notables variaciones entre individuos, existen diferencias en la farmacocinética de la metadona después de administrar una dosis única o dosis múltiples. La vida media de eliminación varía considerablemente, se han observado límites de 15 a 60 horas y puede ser mucho más prolongada que las 18 horas descritas después de una dosis única.
En estudios realizados en pacientes con adicción se ha observado que las concentraciones plasmáticas varían ampliamente durante la terapia de mantenimiento con metadona, con grandes diferencias entre los pacientes y amplias fluctuaciones en un mismo paciente. En los pacientes oncológicos se han apreciado también variaciones cinéticas interindividuales.
Poblaciones especiales: en pacientes con insuficiencia hepática, debido a que la metadona es metabolizada en el hígado, puede haber acumulación de la droga.
Mecanismo de acción: la metadona es un potente agonista de los receptores opioides μ. Los receptores opioides incluyen μ (mu), kappa y delta, éstos fueron reclasificados por un subcomité de la Unión Internacional de Farmacología como OP1 (delta), OP2 (kappa) y OP3 (μ). La proteína G se une a esos receptores que además tienen la función de moduladores, positivos y negativos, la transmisión sináptica vía proteína G es activada por proteínas efectoras. El sistema proteína G está conformado por adenilciclasa, adenosín monofosfato cíclico (AMPc), fosfolipasa 3, C (PLC) inositol 1, 4, 5 trifosfato. Los isómeros de la metadona se diferencian en sus afinidades para los receptores del opioide.
El isómero R- de la metadona tiene una afinidad más alta para los receptores μ1 y μ2 que la S-metadona. La R-metadona tiene un patrón obligatorio de receptor similar a la morfina y la S-metadona no contribuye a los efectos de la metadona racémica. Los isómeros de la metadona y racematos tienen afinidades bajas para los receptores delta y kappa.
REACCIONES ADVERSAS:
Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con metadona son mareos, sedación, náuseas y vómito.
Otros efectos adversos incluyen: confusión mental, somnolencia, letargia, disminución de las habilidades psíquicas y mentales; ansiedad, delirio, cambios del estado emocional, espasmo uretral y del esfínter vesical; retención urinaria, prurito, erupción cutánea y depresión respiratoria. El uso prolongado de metadona puede causar estreñimiento con mayor frecuencia que otros opioides.
Las reacciones adversas cardiovasculares que se pueden presentar son: arritmias, bigeminismo, bradicardia, extrasístoles, taquicardia, torsades de pointes, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, anormalidades electrocardiográficas tales como prolongación el intervalo Q-T, inversión de la onda T, cardiomiopatía, paro cardiaco, hipotensión, palpitaciones, flebitis y síncope.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
La metadona se debe administrar con la precaución particular a los pacientes con riesgo de presentar prolongación del intervalo Q-T en el electrocardiograma (hipertrofia cardiaca, uso de diuréticos, hipopotasemia, hipomagnesemia). Se recomienda la supervisión cuidadosa al usar la metadona en pacientes con una historia de alteraciones en la conducción cardiaca o que se encuentran en tratamiento con medicamentos para la conducción cardiaca, y en aquellos con antecedentes de arritmias.
De la misma manera que con otros analgésicos narcóticos, la metadona deberá utilizarse con precaución en pacientes ancianos, en personas con alteración de la función renal y hepática, enfermedad de Addison e hipertrofia prostática.
Cuando se requieran dosis repetidas de metadona por vía parenteral se recomienda su administración intramuscular más que la vía subcutánea.
La metadona puede disminuir las habilidades para el manejo de maquinaria de precisión, conducción de vehículos y otras actividades que requieren movimientos rápidos y finos.
Estados de enfermedad como el cáncer y la administración de otros medicamentos que afectan las concentraciones séricas de glucoproteína ácida alfa-1, pueden alterar la respuesta a la metadona.
Los adultos mayores son más sensibles a los efectos analgésicos opioides pues experimentan niveles máximos más altos en el suero y una duración más larga de la metadona. Además, los pacientes mayores son más susceptibles a las reacciones adversas de los agonistas opioides; especialmente sedación y depresión respiratoria probablemente como resultado de la distribución alterada del fármaco y de su eliminación disminuida.
La metadona provoca dolor en el lugar de la inyección; la administración subcutánea causa irritación e induración local de los tejidos.
La metadona puede causar dependencia física y psíquica.
CONTRAINDICACIONES:
No se administre metadona en personas con antecedentes de hipersensibilidad a la metadona.
Como con otros analgésicos opioides, el uso de metadona debe evitarse en los siguientes casos:
En todos los eventos que presenten depresión respiratoria.
En traumatismo craneoencefálico e hipertensión intracraneal ya que la metadona puede incrementar la presión intracraneal, enmascarando el cuadro clínico del TCE.
No administrarse en casos de dolor abdominal agudo, ya que la metadona tiene acciones sobre el músculo liso, a nivel gastrointestinal, que modifican la motilidad y el tono, por lo tanto, en los casos de dolor abdominal agudo puede enmascarar el diagnóstico y el curso de la enfermedad.
Además, la metadona está contraindicada en casos de intoxicación etílica aguda, delirium tremens y en combinación con medicamentos depresores del sistema nervioso central (SNC).
De igual manera, el uso de metadona durante el embarazo y la lactancia está contraindicado.
INTERACCIONES:
El uso concomitante de metadona con medicamentos depresores del SNC y/o alcohol puede exacerbar los efectos depresores sobre éste.
La combinación de agentes que tienen actividad anticolinérgica con metadona puede incrementar el riesgo de distensión abdominal grave, pudiendo aparecer íleo paralítico y/o retención urinaria.
Puesto que el metabolismo de la metadona es mediado sobre todo por la isoenzima CYP3A4, la coadministración de los fármacos que inhiben la actividad CYP3A4, como azoles (por ejemplo, ketoconazol) puede causar una depuración disminuida de la metadona. Los resultados clínicos previstos serían la prolongación de los efectos del opioide.
Los inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) pueden aumentar el riesgo de hipertensión o hipotensión arterial, depresión respiratoria y colapso cardiovascular.
Los antihipertensivos y diuréticos pueden causar hipotensión arterial cuando se combinan con metadona.
Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), como la fluoxetina y la fluvoxamina, pueden reforzar los efectos de algunos analgésicos opiáceos; por tal motivo, aumentan la toxicidad de la metadona.
Los acidificantes urinarios pueden incrementar la eliminación de metadona, disminuyendo en consecuencia los niveles plasmáticos con lo que se favorece la aparición del síndrome de abstinencia.
Anticonvulsivantes como la fenitoína y fenobarbital pueden incrementar el metabolismo de metadona, pudiendo precipitar el síndrome de abstinencia a los narcóticos en pacientes farmacodependientes.
La metadona se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos por acción del sistema oxidasa de función mixta; así pues, es probable que existan interacciones con los inductores enzimáticos. Se han descrito síntomas de abstinencia en pacientes mantenidos con metadona al recibir antibióticos como la rifampicina.
La metadona aumenta las concentraciones plasmáticas de algunos antivirales como la zidovudina. Existen datos indicativos de que el nelfinavir o el ritonavir pueden reducir las concentraciones plasmáticas de metadona; el indinavir y el saquinavir no ejercen efectos sobre los niveles plasmáticos de metadona. Se ha descrito que la nevirapina reduce las concentraciones plasmáticas de metadona y han aparecido síntomas de abstinencia cuando se administró a pacientes que recibían metadona. Se ha observado una interacción similar al administrar efavirenz junto con metadona.
Los pacientes adictos a la heroína que se encuentran dentro de programas de desintoxicación con metadona pueden experimentar síntomas de abstinencia a los narcóticos con el uso de pentazocina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
De acuerdo a la FDA se considera clasificada en categoría C.
No se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, no se recomienda utilizar metadona en estos casos, ya que pudiera causar síndrome de abstinencia a los narcóticos en el recién nacido. No se justifica su uso como analgesia obstétrica por el riesgo potencial de causar depresión respiratoria en el neonato, especialmente cuando se utilizan dosis altas.
La metadona se distribuye a la leche materna. Si el uso de metadona durante el periodo de lactancia es necesario, se recomienda suspender la lactancia.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Los casos graves de sobredosificación con metadona están caracterizados por depresión respiratoria, somnolencia que pudiera progresar a estupor o coma, flacidez musculoesquelética, piel húmeda y fría y en algunas situaciones se puede hacer presente bradicardia e hipotensión arterial. Con sobredosis severas se ha presentado apnea, colapso circulatorio, paro cardiaco y muerte.
El manejo inmediato debe dirigirse al soporte de la función cardiorrespiratoria.
La reposición de líquidos es necesaria para mejorar la hipotensión arterial. Se deben utilizar medicamentos vasopresores cuando así esté indicado.
Cuando esté indicado, se debe utilizar ventilación asistida para dar un soporte pulmonar adecuado. En casos de intoxicación severa se debe realizar preferentemente hemodiálisis o diálisis peritoneal.
La naloxona es un antagonista de los narcóticos opioides. Dosis de 0.4 a 2 mg administrados por vía intramuscular o intravenosa son requeridas para revertir los efectos de metadona. Hay que tomar en cuenta que la duración de acción de naloxona es menor a la de metadona, por lo que puede necesitarse repetir la dosis del antagonista a intervalos inclusive de 2 a 3 minutos en casos graves.
También se recomienda nalmefeno, un antagonista específico de los opioides derivado de la naltrexona que tiene propiedades parecidas a la naloxona, con la diferencia de que la duración de acción es más prolongada. La dosis inicial recomendada para el manejo de la sobredosificación por metadona en personas no adictas es de 0.5 mg/70 kg de peso, seguidas de una segunda dosis de 1.0 mg/70 kg de peso si es necesario cada 2 a 5 minutos. En pacientes adictos o sospechosos se recomiendan dosis de 0.1 mg/70 kg de peso. Si no hay datos sugestivos de deprivación a los 2 minutos, se debe continuar con las dosis recomendadas.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Dolor moderado a severo: la dosis habitual administrada por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa de la metadona es 2.5 a 10 mg cada 8 a 12 horas según sea necesario.
Pacientes ancianos: las dosis iniciales de los analgésicos opioides en esta población pueden necesitar una reducción y se deben ajustar cuidadosamente considerando la respuesta del paciente y las reacciones adversas se debe iniciar la dosis mínima (2.5 mg) y evaluar la tolerancia de cada paciente, asimismo, su estado físico general.
Adultos: inicialmente, utilice un cociente de dosis de 2:1 (p. e. si se administraban 10 mg de metadona oral el cambio será a 5 mg de metadona parenteral) al realizar el cambio de oral a la metadona parenteral.
Pacientes con insuficiencia hepática: la dosis se debe ajustar basándose en la respuesta clínica, pero no hay recomendaciones cuantitativas disponibles.
Pacientes con insuficiencia renal: puede ser necesaria la modificación de la dosis dependiendo de la respuesta y de las manifestaciones clínicas de insuficiencia renal, aunque no hay recomendaciones cuantitativas disponibles.
PRESENTACIÓN:
Caja conteniendo 5 ampollas de 1 mL.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
Protéjase de la luz.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.