CÓDIGO ATC:
N05CD08.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El midazolam es un fármaco inductor del sueño de corta acción, que está indicado de la siguiente manera:
En adultos:
• Sedación del estado de conciencia antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local.
Anestesia:
•Premedicación antes de la inducción de la anestesia.
• Inducción de la anestesia.
• Como componente sedante en la anestesia combinada.
• Sedación en unidades de cuidados intensivos.
En niños:
• Sedación del estado de conciencia antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local.
Anestesia:
• Premedicación antes de la inducción de la anestesia.
• Sedación en unidades de cuidados intensivos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción:
Después de la inyección intramuscular (IM) la absorción del midazolam en los tejidos musculares es rápida y completa. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta posterior a la administración IM es mayor del 90%.
Distribución:
Cuando el midazolam es administrado en inyección intravenosa (IV), la curva de concentración plasmática/tiempo muestra una o dos fases distintas de distribución. El volumen de distribución en el estado estable es de 0.7 a 1.2 L/kg. El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La principal proteína de unión es la albúmina. Existe un paso lento e insignificante de midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos se ha demostrado que el midazolam atraviesa lentamente la placenta y penetra a la circulación fetal. Pequeñas cantidades de midazolam se encuentran en la leche humana. El midazolam no es un sustrato de transportadores de fármacos.
Metabolismo:
El midazolam se elimina casi completamente por biotransformación. El midazolam es hidroxilado por la isoenzimas del citocromo P4503A4 y CYP3A5, el principal metabolito plasmático y urinario es el 1’-hidroximidazolam (también conocido como alfa-hidroximidazolam). Las concentraciones plasmáticas del 1″-hidroximidazolam corresponden al 12% de los compuestos relacionados. El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye sólo en forma mínima (alrededor del 10%) a los efectos del midazolam intravenoso.
Eliminación:
En jóvenes voluntarios sanos, la vida media de eliminación de midazolam varía entre 1.5 y 2.5 horas. La vida media de eliminación del metabolismo es menor a 1 hora, por lo tanto, después de la administración de midazolam, la concentración del compuesto original y la concentración del metabolito principal decaen en forma paralela. La depuración plasmática de midazolam está en el rango de los 300 a 500 mL/min los metabolitos de midazolam son eliminados principalmente por vía renal: 60-80% de la dosis es eliminada por la orina como 1’-hidroximidazolam glucuro conjugado. Menos del 1% de la dosis es recuperado en la orina sin metabolizarse.
El midazolam tiene efectos hipnóticos y sedantes caracterizados por un inicio rápido y una duración corta. El midazolam también ejerce efectos ansiolíticos, anticonvulsivos y de relajación muscular. El midazolam afecta la función psicomotora después de dosis únicas y/o múltiples, pero causa cambios hemodinámicos mínimos.
Las acciones centrales de las benzodiacepinas son mediadas a través de una potenciación de la neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis inhibitorias. En presencia de benzodiacepinas la afinidad del receptor GABA por el neurotransmisor se incrementa mediante modulación alostérica positiva, lo cual se traduce en un incremento de la acción de la GABA liberada sobre el flujo de iones cloruro transmembrana postsináptico
REACCIONES ADVERSAS:
Trastornos del sistema Inmunológico: reacciones de hipersensibilidad generalizada (reacciones en la piel, reacciones cardiovasculares y broncoespasmo) angioedema y choque anafiláctico.
Trastornos psiquiátricos: confusión, desorientación, alteraciones emocionales y de humor. Se han reportado cambios de la libido de manera ocasional.
Se han reportado reacciones paradójicas tales como inquietud agitación, irritabilidad, movimientos involuntarios (consistentes en movimientos tónicos/clónicos y tremor muscular), hiperactividad, nerviosismo, hostilidad, enojo, agresividad, ansiedad, pesadillas, sueños anormales, alucinaciones, psicosis, conducta inapropiada y otros efectos adversos sobre la conducta, excitación paradójica y crisis de violencia física y verbal, particularmente en los niños y en los ancianos.
Dependencia: la administración de midazolam-incluso a dosis terapéuticas- puede conducir al desarrollo de dependencia física. Después de la administración IV prolongada, la suspensión del tratamiento, especialmente en los casos abruptos, puede acompañarse de síntomas de abstinencia, incluyendo convulsiones por abstinencia.
Se ha reportado abuso en personas que abusan de múltiples fármacos.
Trastornos en el sistema nervioso: somnolencia y sedación prolongada, disminución del estado de alerta, cefalea, vértigo, ataxia, sedación en el postoperatorio, amnesia anterógrada, la duración de los cuales está directamente relacionada a la dosis administrada. La amnesia anterógrada puede continuar estando presente al final del procedimiento y en casos aislados se ha reportado amnesia prolongada.
Las convulsiones han sido reportadas en recién nacidos a término y en prematuros.
Alteraciones cardíacas: en raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Éstos han consistido en paro cardiaco, hipotensión, bradicardia y efectos de vasodilatación. Dichos incidentes que amenazan la vida, son más probables en los adultos mayores de 60 años de edad y en aquellos con insuficiencia respiratoria o alteración cardiaca preexistente, particularmente cuando la inyección es administrada demasiado rápido o cuando se utilizan dosis altas (ver Precauciones generales).
Alteraciones respiratorias: en raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, disnea y laringoespasmo. Dichos incidentes que amenazan la vida, son más probables en los adultos mayores de 60 años de edad y en aquellos con insuficiencia respiratoria o alteración cardiaca pre-existente, particularmente cuando la inyección es administrada demasiado rápido o cuando se utilizan dosis altas. Hipo.
Alteraciones en el aparato gastrointestinal: náusea, vómito, constipación y boca seca.
Trastornos en piel y tejidos blandos: exantema cutáneo, reacción de urticaria y prurito.
Trastornos generales y del sitio de aplicación: eritema y dolor en el sitio de la inyección, tromboflebitis y trombosis.
Lesión, envenenamiento y complicaciones en el procedimiento: se han reportado caídas y fracturas en pacientes tratados con benzodiacepinas. El riesgo se ve incrementado en aquellos pacientes que estén siendo administrados con sedantes en forma concomitante (incluyendo bebidas alcohólicas) y en ancianos.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Generalidades: el midazolam deberá ser utilizado únicamente en lugares que cuenten con instalaciones de resucitación de tamaño apropiado para la atención de pacientes de cualquier edad, ya que la administración IV de midazolam puede deprimir la contractilidad del miocardio y producir apnea. En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o cardiaco. Es más probable que tales incidentes que amenazan la vida, se presenten cuando la inyección se administra demasiado rápido o cuando se utiliza una dosis elevada.
En caso de que la sedación del estado de conciencia no sea provocado por un anestesiólogo, se recomienda revisar los últimos lineamientos.
Premedicación: cuando el midazolam se utiliza como premedicación, es necesaria una adecuada vigilancia del paciente ya que después de la administración existen variaciones de la sensibilidad interindividual y pueden aparecer síntomas de sobredosis.
Pacientes de alto riesgo: se debe tener precaución especial cuando se administre midazolam a pacientes con alto riesgo:
• Adultos mayores de 60 años de edad.
• Críticamente enfermos.
• Pacientes con insuficiencia de algún órgano:
• Insuficiencia respiratoria.
• Insuficiencia renal.
• Insuficiencia hepática.
• Insuficiencia cardiaca.
Estos pacientes con alto riesgo requieren de dosis más bajas y deberán ser continuamente monitoreados en busca de signos tempranos de alteración de las funciones vitales.
Criterio de alta hospitalaria: después de recibir midazolam, los pacientes deben ser dados de alta del hospital o consultorio sólo hasta que el médico tratante lo recomiende y si son acompañados por una asistente. Es recomendable que el paciente esté acompañado cuando regrese a su casa después del alta hospitalaria.
Tolerancia: se ha reportado cierta pérdida de eficacia cuando midazolam fue utilizado como sedante durante largo plazo en las unidades de cuidados intensivos (UCIs).
Síntomas de abstinencia: debido a que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de la discontinuación abrupta del tratamiento, especialmente después de un largo plazo ≥ 2-3 días de sedación se recomienda que la dosis sea disminuida en forma gradual.
Pueden presentarse los siguientes síntomas: cefalea, dolor muscular, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, cambios en el estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones.
Amnesia: el midazolam produce amnesia anterógrada. La amnesia prolongada puede presentar problemas en pacientes externos, quienes están prorrogados a ser dados de alta después de la intervención.
Reacciones “paradójicas”: se ha reportado que durante la administración de midazolam se producen reacciones paradójicas tales como agitación, movimientos involuntarios (consistentes en convulsiones tónico/clónicas y tremor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacciones de violencia, agresividad, excitación paradójica y crisis de violencia física y verbal. Estas reacciones pueden ocurrir con grandes dosis y/o cuando la inyección que se administra se da muy rápido. La rara incidencia de sensibilidad a tales reacciones, ha sido reportada en niños y con grandes dosis IV en los ancianos.
Eliminación de midazolam: la eliminación de midazolam puede ser alterada en pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen CYP3A4 y por consiguiente puede ser necesario ajustar la dosis de midazolam.
La eliminación de midazolam también puede estar retrasada en pacientes con disfunción hepática, gasto cardiaco bajo y en recién nacidos.
Prematuros: debido a un incremento en el riesgo de apnea, es recomendable extremar precauciones al sedar a niños prematuros de menos de 36 semanas de tiempo de gestación cuya traquea no está intubada.
Deberá evitarse la inyección rápida en niños prematuros de menos de 36 semanas de tiempo de gestación. Se requiere un cuidadoso monitoreo de frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.
Pacientes menores de 6 meses: los pacientes menores de 6 meses de edad son particularmente vulnerables a obstrucción de las vías aéreas e hipoventilación, por lo tanto es esencial una titulación con pequeños incrementos de efectos clínicos y monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.
Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC: el uso concomitante de midazolam con alcohol y/o depresores del SNC debe ser evitado. Este uso concomitante tiene el potencial de incrementar los efectos clínicos de midazolam incluyendo posiblemente sedación severa, depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente relevante.
Historia médica de abuso de alcohol y drogas: midazolam debe evitarse en pacientes con una historia médica de abuso de alcohol y drogas.
Otros: al igual que cualquier sustancia con propiedades depresoras del SNC o relajantes musculares, se deberá tener particular cuidado cuando se administra midazolam en pacientes con miastenia grave.
CONTRAINDICACIONES:
El midazolam no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas o a cualquiera de los excipientes de su formulación.
INTERACCIONES:
El midazolam es metabolizado casi exclusivamente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5). Los inhibidores e inductores de CYP3A tienen el potencial de incrementar y disminuir la concentración plasmática y subsecuentemente los efectos farmacodinámicos del midazolam. Ningún otro mecanismo como la modulación de actividad del CYP3A ha sido probado como una fuente para las interacciones farmacocinéticas de medicamento-medicamento con midazolam clínicamente relevante. No se sabe si el midazolam cambia la farmacocinética de otros medicamentos.
Al administrarse en forma concomitante con un inhibidor de CYP3A, los efectos clínicos de midazolam podrían ser más fuertes y también de mayor duración y podría ser necesaria una dosis más baja. A la inversa el efecto de midazolam podría ser más débil y de menor duración si se le administra en forma concomitante con un inductor de CYP3A y podría ser necesaria una dosis mayor de un medicamento inhibidor CYP3A. Dependiendo de la magnitud del efecto del inhibidor CYP3A, la dosis de Midazolam debe ser en gran parte reducida. La administración inversa de un medicamento inductor CYP3A puede llevar a requerir una dosis más alta de midazolam para alcanzar el efecto deseado.
En caso de la inducción CYP3A e inhibición irreversible (supuesta inhibición basada en mecanismo), el efecto farmacocinético de midazolam puede persistir por varios días hasta por varias semanas después de la administración del modulador CYP3A. Ejemplos de inhibidores basados en mecanismos CYP3A incluyen antibacterianos (p. ej. claritromicina, eritromicina e isoniazida); agentes anti-retrovirales (p. ej. inhibidor de la proteasa de VIH, tales como ritonavir [incluyendo a los inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir], delavirdina; bloqueadores de los canales de calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem); inhibidores de tirosina quinasas (por ejemplo, imatinib, lapatinib, idelalisib); o el modulador de receptores de estrógenos raloxifeno y muchos constituyentes herbolarios (p. ej. bergamotina). A diferencia de inhibidores basados en mecanismo (v. Fármacos que inhiben CYP3A), etinilestradiol combinado con norgestrel o gestodeno, usado como anticonceptivo oral y jugo de toronja (200 mL) no modificaron la exposición a midazolam en un grado clínicamente significativo.
El rango de potencia de los inhibidores/inductores de los medicamentos es amplio.
El antifúngico ketoconazol, un potente inhibidor CYP3A, incrementa la concentración plasmática de midazolam IV 5 veces más. El fármaco tuberculostático rifampicina pertenece a los más fuertes inductores de CYP3A y su co-administración da como resultado el incremento de la concentración plasmática de midazolam intravenosa en alrededor del 60%.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No se dispone de datos suficientes sobre midazolam para evaluar su seguridad durante el embarazo. Las benzodiacepinas deben evitarse durante el embarazo, a menos que no exista una alternativa segura. Se ha reportado que la administración de midazolam durante el último trimestre del embarazo o en dosis altas durante el trabajo de parto, produce irregularidades en la frecuencia cardiaca fetal, hipotonía, reflejo de succión débil, hipotermia y moderada depresión respiratoria en el neonato. Por otra parte, los niños nacidos de madres que tomaron crónicamente benzodiacepinas durante las últimas etapas del embarazo, pueden desarrollar dependencia física y pueden encontrarse en cierto riesgo de presentar síntomas de abstinencia en el periodo postnatal.
El midazolam pasa en cantidades bajas a la leche materna. A las madres que amamantan se les debe aconsejar suspender la lactancia 24 horas después de la administración de midazolam.
Se ha sugerido un incremento del riesgo de malformación congénita asociado con el uso de benzodiacepinas durante el primer trimestre del embarazo.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Síntomas: las benzodiacepinas comúnmente causan mareo, ataxia, disartria y nistagmus. La sobredosificación con midazolam rara vez representa una amenaza a la vida si se toma solo, pero puede causar arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y en raras ocasiones coma. Si el coma ocurre, normalmente dura unas horas pero puede ser prolongado y cíclico particularmente en pacientes ancianos. La depresión respiratoria causada por las benzodiacepinas se vuelve más seria en pacientes con enfermedad respiratoria.
Las benzodiacepinas incrementan los efectos de otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo alcohol.
Tratamiento: monitoreé los signos vitales del paciente e implemente medidas de soporte de acuerdo con el estado clínico del paciente. En particular los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático para los efectos cardiorrespiratorios o del sistema nervioso central.
Si se toma por vía oral se debe prevenir una mayor absorción empleando un método apropiado, por ejemplo tratamiento dentro de las primeras 1-2 horas con carbón activado. En el caso de pacientes mareados, si se emplea el carbón activado, forzosamente se debe proteger la vía aérea. Aunque no es una medida rutinaria se debe evaluar lavado gástrico en el caso de ingesta combinada.
Si la depresión del SNC es severa considere el uso de flumazenil, una benzodiacepina antagonista. Esta sólo debe administrarse bajo condiciones de monitoreo cercano. Flumazenil tiene una vida media corta (aproximadamente una hora), por lo que los pacientes a los que se les administre requerirán de monitoreo después de que los efectos desaparezcan. Flumazenil se debe emplear con precaución extrema en presencia de medicamentos que reduzcan el umbral de convulsiones (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos).
Revise la información para prescribir de flumazenil, para mayor información del empleo correcto de este medicamento.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: intravenosa e intramuscular.
El midazolam sólo debe ser administrado por médicos con experiencia en un entorno totalmente equipado para el control y soporte de la función respiratoria y cardiovascular, así como por personas formadas específicamente para el reconocimiento y tratamiento de acontecimientos adversos esperados.
Su médico decidirá cuál es la dosis adecuada para usted. Las dosis varían considerablemente y dependen del tratamiento programado y la sedación necesaria. Su peso, edad, estado general de salud, medicación concomitante, respuesta al fármaco y la necesidad de administrar otros medicamentos de forma simultánea, también influyen en la dosis que recibe.
Si está en tratamiento con analgésicos potentes, recibirá éstos en primer lugar y después se administrará la dosis de midazolam ajustada especialmente para usted.
El midazolam se administra lentamente, por inyección en una vena (vía intravenosa), por goteo (perfusión), por inyección en un músculo (intramuscular) o mediante administración por vía rectal.
Siempre le debe llevar a casa un adulto responsable después del tratamiento.
Niños y bebés
En niños y bebés menores de 6 meses de edad sólo se recomienda midazolam para la sedación en unidades de cuidados intesivos. La dosis será administrada gradualmente en vena.
En niños de 12 años o menores normalmente se administrará midazolam en vena. Cuando midazolam se utilice como premedicación (para dar relajación, calma y somnolencia antes del anestésico) puede darse vía rectal.
PRESENTACIÓN:
Caja conteniendo 5 ampollas de 1 mL.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
Protéjase de la luz.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.