INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado para el tratamiento en primera línea de Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico en pacientes con mutaciones activadoras de tirosina cinasa del RFCE (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico).
Gefitinib está indicado para el tratamiento de pacientes con Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico, que han recibido previamente quimioterapia o para quienes la quimioterapia no es un tratamiento apropiado.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Absorción: después de la administración oral de gefitinib, las concentraciones plasmáticas máximas de gefitinib se presentan típicamente 3 a 7 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta media es de 59% en pacientes con cáncer. La exposición a gefitinib no se altera de manera significativa por los alimentos. En un estudio en voluntarios sanos donde el pH gástrico se mantuvo por encima de 5, la exposición a gefitinib se redujo en 47% (véase precauciones generales e interacciones medicamentosas y de otro género.
Distribución: el volumen de distribución medio en estado estable de gefitinib es 1,400 L, indicando una amplia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 90%. El gefitinib se une a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida A1.
Metabolismo: los datos in vitro indican que CYP3A4 es la principal isoenzima del citocromo P-450 involucrada en el metabolismo oxidativo de gefitinib.
Estudios in vitro han mostrado que gefitinib tiene un potencial limitado para inhibir CYP2D6. En un estudio clínico, el gefitinib fue coadministrado con metoprolol (un sustrato de CYP2D6). Esto resultó en un pequeño incremento (35%) en la exposición a metoprolol, lo cual no se considera clínicamente relevante.
El gefitinib no mostró efectos de inducción enzimática en los estudios con animales ni inhibición significativa (in vitro) de cualquier otra enzima del citocromo P-450.
Se han identificado tres sitios de biotransformación en el metabolismo de gefitinib: metabolismo del grupo N-propilmorfolino, desmetilación del sustituto metoxi en la quinazolina y desfluoración oxidativa del grupo fenil halogenado. Se han identificado 5 metabolitos en extractos fecales y el principal componente fue o-desmetil gefitinib, aunque esto solamente representa 14% de la dosis.
En plasma humano se han identificado 8 metabolitos y el principal es o-desmetil gefitinib, y fue 14 veces menos potente que gefitinib para inhibir el crecimiento celular estimulado por RFCE y no tuvo efecto inhibitorio en el crecimiento celular de tumores en ratón, por tanto, es improbable que contribuya significativamente a la actividad clínica de gefitinib.
Se ha demostrado que la producción de o-desmetil gefitinib, in vitro, es vía CYP2D6. El papel de CYP2D6 en la depuración metabólica de gefitinib fue evaluado en estudios clínicos con voluntarios sanos, con genotipo para status CYP2D6. En metabolizadores pobres, no se produjeron niveles cuantificables de o-desmetil gefitinib. Los rangos de exposición alcanzados para el gefitinib en ambos grupos, metabolización extensa y metabolización pobre, fueron amplios y se traslaparon, pero la media de exposición a gefitinib fue dos veces mayor en el grupo con pobre metabolización. El promedio de exposición más alto que podría obtenerse en individuos con CYP2D6 inactivo puede ser clínicamente relevante ya que las experiencias adversas se relacionan con la dosis y la exposición.
Eliminación: la depuración plasmática total de gefitinib es aproximadamente de 500 mL/min. La excreción es principalmente por medio de las heces, con eliminación renal del fármaco y sus metabolitos representando menos de 4% de la dosis administrada.
REACCIONES ADVERSAS:
Anorexia leve o moderada; conjuntivitis, blefaritis y sequedad ocular; hemorragia (como epistaxis y hematuria); enfermedad pulmonar intersticial; diarrea leve o moderada, vómitos leves o moderados, náuseas leves, estomatitis, deshidratación secundaria a diarrea, náuseas, vómitos o anorexia, sequedad de boca; reacciones cutáneas (principalmente rash pustuloso leve o moderado), alteración de las uñas, alopecia, reacciones alérgicas incluyendo angioedema y urticaria; astenia, pirexia; elevación de: ALT, AST, bilirrubina total; elevaciones analíticas asintomáticas de creatinina en sangre, proteinuria, cistitis.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Antes de iniciar el tratamiento se realice la evaluación de la mutación del EGFR en el tejido tumoral.
Hepatotoxicidad e I.H.: se recomiendan pruebas periódicas de la función hepática. Precaución en presencia de cambios leves a moderados de la función hepática. Debe considerarse la interrupción del tratamiento si los cambios producidos son graves.
I.R. (Clcr ≤ 20 mL/min.).
No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. No existe una recomendación de uso específica.
Con genotipo metabolizador lento del CYP2D6 no está recomendado un ajuste de dosis específico, pero estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles reacciones adversas. Para la determinación del estado de la mutación del EGFR en tumores o en el ADNtc, sólo deben utilizarse pruebas robustas, seguras y sensibles con utilidad demostrada, para evitar falsos negativos o falsos positivos.
Riesgo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI): si empeoran síntomas respiratorios, interrumpir tratamiento y evaluar al paciente. Si se confirma la EPI, discontinuar tratamiento y tratar al paciente.
Concomitante con inductores del CYP3A4, inhibidores potentes de CYP3A4 (en metabolizadores lentos del CYP2D6), warfarina, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas-H2, antiácidos o vinorelbina.
Si se desarrolla diarrea grave o persistente, náuseas, vómitos o anorexia, tratar como esté clínicamente indicado ya que puede conducir a una deshidratación.
Si aparecen signos y síntomas de queratitis, y se confirma un diagnóstico de queratitis ulcerosa, interrumpir el tratamiento, y si los síntomas no se resuelven, o si estos recurren tras la reinstauración del mismo, se debe considerar la interrupción permanente.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad severa conocida a gefitinib o a cualquiera de los excipientes del producto.
INTERACCIONES:
Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de gefitinib es principalmente vía CYP3A4. En voluntarios sanos, la coadministración con rifampicina (un conocido potente inductor de CYP3A4), redujo el AUC media de gefitinib en 83% del valor registrado sin rifampicina (véase precauciones generales).
La coadministración con itraconazol (un inhibidor de CYP3A4) resultó en un incremento de 80% en el AUC media de gefitinib en voluntarios sanos. Este incremento puede ser clínicamente relevante, ya que las experiencias adversas están relacionadas a la dosis y exposición.
La coadministración de fármacos como ranitidina, a una dosis que ocasiona elevaciones sostenidas significativas en el pH gástrico ≥ 5, redujo el AUC media de gefitinib en 47% (véase precauciones generales y propiedades farmacocinéticas).
Se han señalado aumentos del Índice Internacional Normalizado (INR) y/o reacciones hemorrágicas en algunos pacientes que toman warfarina (véase precauciones generales).
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
No existen datos del uso en mujeres embarazadas o lactantes. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Estudios en animales también indicaron que el gefitinib y ciertos metabolitos pasan a la leche materna de las ratas (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
Las mujeres con potencial de embarazarse deben ser advertidas sobre evitar el embarazo y se debe recomendar a las madres que están amamantando que suspendan esta actividad mientras están recibiendo tratamiento con gefitinib.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
La dosis recomendada es una tableta de 250 mg una vez al día, tomada con o sin alimentos.
Si el paciente olvida una dosis, debe tomarla lo más pronto posible. Sin embargo, si faltan menos de 12 horas para la siguiente toma, ya no deberá tomarse la dosis olvidada. Los pacientes no deben de tomar una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis olvidada.
Cuando la dosificación de las tabletas completas no sea posible, tales como pacientes que sólo son capaces de tragar líquidos, éstas deberán de administrarse como una dispersión en agua. La tableta puede también dispersarse en medio vaso de agua (no carbonatada). No debe usarse ningún otro líquido. Ponga la tableta en agua, sin triturarla, agite hasta que la tableta se disperse (aproximadamente 15 minutos) y beba el líquido de inmediato. Enjuague el vaso con medio vaso de agua y beba el agua. El líquido también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Las reacciones adversas asociadas con sobredosis deben tratarse sintomáticamente; en particular, la diarrea severa debe manejarse como se indica clínicamente y los posibles síntomas de sobredosis no han sido establecidos. Sin embargo, en estudios clínicos de fase I, un número limitado de pacientes fueron tratados con dosis diarias de hasta 1,000 mg. Se observó un incremento en la frecuencia y severidad de ciertas reacciones adversas, principalmente diarrea y rash cutáneo.
En un estudio, un número limitado de pacientes fueron tratados semanalmente con dosis de 1,500 mg a 3,500 mg. En este estudio, la exposición a gefitinib no aumentó al aumentar la dosis, los eventos adversos fueron en su mayoría leves a moderados en severidad y fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de gefitinib.
PRESENTACIÓN:
Caja con 30 tabletas de 250 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.