INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Está indicado en la hipertensión arterial cuando la monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida no es suficientemente efectiva.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Propiedades farmacocinéticas: la administración concomitante de candesartán e hidroclorotiazida no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de cualquiera de ellos.
Absorción y distribución: después de la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el fármaco activo, candesartán. La biodisponibilidad absoluta promedio del candesartán es aproximadamente de 40% después de administrar candesartán cilexetilo en solución oral. La biodisponibilidad relativa varía poco, siendo aproximadamente de 34% cuando se administra en tabletas comparando con la solución oral. La concentración sérica máxima (Cmax.) se alcanza 3-4 horas después de la ingestión de la tableta. Las concentraciones séricas del candesartán aumentan linealmente con el incremento de las dosis en el rango de dosis terapéutica. No se han observado diferencias relacionadas al sexo, en la farmacocinética del candesartán. El Área Bajo la Curva (AUC) de la concentración-tiempo en suero del candesartán no se afecta significativamente por los alimentos. El candesartán se une en alta proporción a las proteínas plasmáticas (más de 99%). El volumen aparente de distribución del candesartán es 0.1 L/kg.
La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta de 70% aproximadamente. La absorción aumenta aproximadamente 15% cuando se administra junto con los alimentos. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardiaca o edema pronunciado. La fijación a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es alrededor de 60%. El volumen aparente de distribución es 0.8 L/kg.
Metabolismo y eliminación: el candesartán se elimina de manera inalterada, principalmente por vía urinaria y biliar, sólo en menor grado se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Estudios disponibles sobre interacción, no indican efecto en CYP2C9 y CYP3A4. Basados en resultados in vitro, no se espera ninguna interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo es dependiente del citocromo P-450 y las isoenzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media terminal del candesartán es aproximadamente de nueve horas. No hay acumulación después de administrar dosis múltiples. La vida media del candesartán permanece sin cambio (cerca de nueve horas) después de su administración en combinación con hidroclorotiazida. Existe un ligero aumento clínicamente significativo en AUC y en Cmax. del candesartán cuando se administra junto con hidroclorotiazida. No hay acumulación de candesartán después de las dosis repetidas de la combinación en comparación con la monoterapia. La depuración plasmática total del candesartán es aproximadamente 0.37 mL/min/kg, con una depuración renal cercana a 0.19 mL/min/kg. La eliminación renal del candesartán se lleva a cabo por filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con C14, aproximadamente 26% de la dosis es excretado en la orina como candesartán y 7% como un metabolito inactivo, mientras que 56% de la dosis es recuperada en la materia fecal como candesartán y 10% como metabolito inactivo.
La hidroclorotiazida no es metabolizada y se excreta casi completamente sin cambio por filtración glomerular y a través de secreción tubular activa. La vida media de hidroclorotiazida es aproximadamente de ocho horas y permanece sin cambio después de administrarse en combinación con candesartán cilexetilo. No hay acumulación de hidroclorotiazida después de dosis repetidas en combinación, comparada con la monoterapia. Cerca de 70% de una dosis oral es eliminada por la orina en 48 horas.
REACCIONES ADVERSAS:
Infección respiratoria; mareo/vértigo, cefalea. Otras reacciones adversas identificadas después de la evaluación de los datos de farmacovigilancia: derrame coroideo.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Embarazo
Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II): no se recomienda el uso de los ARA-II durante el primer trimestre del embarazo. El uso de los ARA-II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de los ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A pesar de que no hay datos epidemiológicos controlados acerca del riesgo con los inhibidores de los Receptores de Angiotensina II (ARA-II), pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA-II, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARA-II durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia).
Si se produce una exposición a ARA-II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres hayan sido tratadas con ARA-II deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión.
Hidroclorotiazida: la experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo puede comprometer la perfusión feto-placental y causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del balance electrolítico y trombocitopenia. La hidroclorotiazida no debe utilizarse para el edema gestacional, hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin efecto beneficioso en el curso de la enfermedad.
Hidroclorotiazida: no debe utilizarse para la hipertensión esencial en mujeres embarazadas salvo en situaciones especiales en las que otro tratamiento no podría utilizarse.
Lactancia
Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II): no se recomienda durante la lactancia ya que no hay información disponible en relación a su uso y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.
Hidroclorotiazida: se excreta por la leche materna en pequeñas cantidades. La diuresis intensa producida por tiazidas a dosis altas puede inhibir la producción de leche materna. No se recomienda durante la lactancia.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a candesartán, hidroclorotiazida y derivados de sulfonamida. Segundo y tercer trimestres del embarazo. I.R. grave. I.H. grave y/o colestasis. Hipopotasemia e hipercalcemia refractarias. Gota. Concomitante con aliskirén en diabetes mellitus o I.R. (TFG < 60 mL/min/1.73 m2).
INTERACCIONES:
Interacciones con candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida: se ha reportado un aumento reversible de las concentraciones y de la toxicidad del litio sérico, durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA o hidroclorotiazida. Puede ocurrir un efecto similar con los antagonistas del receptor de angiotensina, por lo que se recomienda una cuidadosa vigilancia de los niveles de litio sérico durante el uso concomitante.
Interacciones con candesartán cilexetilo: no se han identificado interacciones medicamentosas de significado clínico para candesartán. Los compuestos que han sido investigados en los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivos orales (esto es, etinilestradiol/levonorgestrel), gliburida y nefedipina.
El candesartán cilexetilo se elimina sólo en menor grado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. Con base en datos in vitro no se esperaría que ocurriera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de las isoenzimas del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.
La biodisponibilidad de candesartán/hidroclorotiazida no se afecta por los alimentos.
El efecto antihipertensivo de candesartán/hidroclorotiazida puede incrementarse por otros productos medicinales con propiedades antihipertensivas.
Con base en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina aldosterona, el uso concomitante de candesartán/hidroclorotiazida y de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos con potasio o sustitutos de la sal o de otros fármacos que puedan aumentar los niveles de potasio sérico (por ejemplo, heparina sódica) pueden conducir a aumento en el potasio sérico (ver precauciones generales).
Interacciones con hidroclorotiazida: podría esperarse que el efecto de depleción de potasio de la hidrocloritiazida fuese potenciado por otros medicamentos que producen pérdida de potasio e hipocaliemia (por ejemplo, otros diuréticos caliuréticos, laxantes, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido y derivados del ácido salicílico).
La hipocaliemia e hipomagnesemia inducidas por diuréticos predisponen a los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y de antiarrítmicos. Se recomienda el monitoreo periódico del potasio sérico cuando se administra candesartán/hidroclorotiazida con tales medicamentos.
El aumento reversible en las concentraciones de litio sérico y su toxicidad han sido reportados durante la administración concomitante de litio con inhibidores ECA o hidroclorotiazida. Aunque no se ha reportado con candesartán/hidroclorotiazida, la posibilidad de un efecto similar, no puede excluirse y debe llevarse a cabo un monitoreo cuidadoso de las concentraciones de litio sérico durante el uso concomitante.
El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de la hidroclorotiazida es potenciado por los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
La absorción de la hidroclorotiazida es reducida por colestipol o colestiramina.
El efecto no despolarizante de los relajantes del músculo esquelético (por ejemplo, tubocurarina), pueden potenciarse con la hidroclorotiazida.
Los diuréticos tipo tiazida pueden aumentar los niveles de calcio debido a la disminución de su excreción. Si se requiere prescribir suplementos de calcio o de vitamina D, se deberán monitorear las concentraciones de calcio sérico y se deberá ajustar la dosis adecuadamente.
El efecto hiperglucémico de los beta-bloqueadores y diazóxido puede incrementarse por las tiazidas.
Los agentes anticolinérgicos (por ejemplo atropina, biperidina) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos mediante la reducción de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad del vaciamiento del estómago.
Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de las drogas citotóxicas (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresivos.
Puede aumentar el riesgo de hipocaliemia durante el uso concomitante de los esteroides o de hormona adenocorticotrópica (ACTH).
La hipotensión postural puede agravarse mediante el uso simultáneo de alcohol, barbitúricos o anestésicos.
El tratamiento con el diurético puede alterar la tolerancia a la glucosa. El ajuste de dosis de las drogas antidiabéticas, incluyendo insulina, puede ser requerido.
La hidroclorotiazida puede disminuir la respuesta arterial a las aminas presoras (por ejemplo, adrenalina) pero no lo suficiente para excluir su efecto presor.
La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de una insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de medio de contraste yodado.
No hay interacción clínicamente significativa entre la hidroclorotiazida y los alimentos.
La biodisponibilidad de candesartán/hidroclorotiazida no es afectada por los alimentos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Uso en embarazo: aunque no hay experiencia del uso de candesartán en mujeres embarazadas, los estudios en animales con candesartán han demostrado daño fetal tardío y neonatal en el riñón. Se cree que el mecanismo es mediado farmacológicamente a través de los efectos en el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
En los humanos, la perfusión renal fetal, la cual es dependiente del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona empieza en el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se incrementa si se administra candesartán durante el segundo o tercer trimestre del embarazo.
Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático como también el flujo uteroplacental. También puede causar trombocitopenia neonatal.
Con base en esta información, el candesartán + hidroclorotiazida no debe ser usado durante el embarazo. Si se detecta el embarazo durante el tratamiento, se deberá descontinuar el uso de candesartán + hidroclorotiazida.
Uso en la lactancia: se desconoce si el candesartán se excreta por la leche humana; sin embargo, el candesartán se excreta en la leche de ratas lactando. La hidroclorotiazida pasa a la leche de la madre. Debido al potencial de los efectos adversos sobre el lactante, se debe descontinuar la alimentación al seno materno si se considera esencial el uso de candesartán + hidroclorotiazida.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía de administración: oral.
Administrar una vez al día con o sin comida.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Síntomas: con base en las consideraciones farmacológicas, la manifestación principal de una sobredosis de candesartán + hidroclorotiazida es la hipotensión asintomática y mareos. La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es la pérdida aguda de líquido y de electrólitos. También pueden observarse síntomas tales como mareos, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación o alteración de la conciencia y calambres musculares.
Manejo: no hay información disponible sobre el tratamiento de una sobredosis con candesartán + hidroclorotiazida. Sin embargo, se sugieren las siguientes medidas en caso de una sobredosis. Cuando esté indicado, inducción de vómito, o lavado gástrico. Si ocurre hipotensión asintomática, debe instituirse tratamiento sintomático y monitorearse los signos vitales. El paciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen plasmático debe aumentarse mediante infusión de solución salina isotónica. Deberán monitorearse los electrólitos séricos y el balance ácido básico y corregirse en caso necesario. Las drogas simpaticomiméticas pueden administrarse si las medidas arriba mencionadas no son suficientes.
El candesartán no puede ser retirado por hemodiálisis. No se sabe hasta qué grado, la hidroclorotiazida es removida por hemodiálisis.
PRESENTACIONES:
Caja con 14 y 28 tabletas de 16 mg+12.5 mg en envase de burbuja.
Caja con 14 y 28 tabletas de 32 mg+ 12.5 mg en envase de burbuja.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.