INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
El bortezomib está indicado como parte del tratamiento de combinación de pacientes con mieloma múltiple que no hayan recibido tratamiento previo.
Está indicado también en el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que hayan recibido al menos una terapia previa.
El fármaco tiene actividad en el mieloma, lo que incluye la inducción de respuestas completas hasta en 30% de los pacientes cuando se utilicen en combinación con otros fármacos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Después de una inyección intravenosa de 1.3 mg/m2, las máximas concentraciones plasmáticas obtenidas en 8 pacientes con mieloma crónico oscilaron entre 109-1,300 ng/mL dependiendo de la función renal (ClCr = 109-169 mL/min). La semi-vida de eliminación fue de 9 a 15 horas. La unión de este fármaco a las proteínas del plasma es del 83% cuando las concentraciones plasmáticas se encuentran entre los 100-1,000 ng/mL.
Los estudios in vitro indican que el bortezomib se metaboliza por oxidación a través de las isoenzimas del citocromo P450 CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP2C9, y CYP 1A2. El fármaco experimenta una desboronización para formar dos metabolitos sin boro que son posteriormente hidroxilados. Todos los metabolitos del bortezomib son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S. Se desconoce como se distribuye y se elimina el bortezomib en el ser humano.
REACCIONES ADVERSAS:
Las reacciones adversas mas frecuentes se refieren a situaciones de astenia (fatiga, malestar, debilidad), presentes en el 65% de los pacientes, náusea (64%), diarrea (51%), anorexia) (43%), constipación (43%), trombocitopenia (43%), neuropatía periférica (37%), pirexia (36%), vómitos (36%), y anemia (32%). En un 18% de los casos, el tratamiento con bortezomib tuvo que ser discontinuado debido a las reacciones adversas.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. El bortezomib puede rebajar el umbral convulsivo, recomendándose precaución en los pacientes con antecedentes convulsivos.
Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, con aparición de una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben ser sometidos a una estrecha vigilancia. La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. En raras ocasiones se ha descrito un alargamiento del intervalo QTc.
El bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.
Se desconoce el impacto de la inhibición del proteosoma por el bortezomib en trastornos asociados con la acumulación de proteínas, tales como la amiloidosis. Se aconseja precaución en estos pacientes.
Se desarrolla trombocitopenia en el 43% de los pacientes, con un pico máximo el día 11, recuperándose el número de plaquetas en los siguientes ciclos. No hay evidencia de una trombocitopenia acumulativa. Antes de cada ciclo, debe llevarse a cabo un recuento de plaquetas y si estas son <25.000/mm3, el bortezomib debe ser suspendido y reiniciado con dosis reducidas. El médico deberá juzgar sobre la conveniencia de transfusiones paliativas. Se han descrito hemorragias intracerebrales y gastrointestinales asociadas a la trombocitopenia producida por el bortezomib.
CONTRAINDICACIONES:
El bortezomib está contraindicado en los pacientes que sean alérgicos al fármaco, al boro o al manitol.
INTERACCIONES:
No se han realizado estudios clínicos específicos para determinar posibles interacciones del bortezomib con otros fármacos. Varios estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han puesto de manifiesto que el bortezomib es un sustrato de las isoenzimas del citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, y CYP1A2. Por lo tanto, los fármacos que inhiben estas enzimas (p.ej. el ketoconazol, ritonavir-inhibidores de la CYP3A4-, o la fluoxetina – inhibidor de la CYP2C19-) deben ser evitados o administrados con precaución ya que reducen el aclaramiento del bortezomid y, por tanto, aumentan la posibilidad de reacciones adversas.
Por el contrario, el omeprazol (inhibidor de la CYP2C19) no parece afectar la farmacocinética del bortezomib.
No se han realizado estudios de las posibles interacciones del bortezomib con los inductores de estas isoenzimas (p. ej. fenitoína, rifampina), si bien es posible que estos fármacos reduzcan la eficacia del fármaco al favorecer su aclaramiento. Se recomienda precaución.
Por su parte, el bortezomib es un débil inhibidor de las CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, y CYP3A4 por lo que no es de esperar que afecte el metabolismo de los fármacos que son eliminados por estas enzimas, frente al CYP 2C19 la concentración inhibitoria CI50 es de 18 nm (6.9 mg/mL) por lo que el bortezomib puede aumentar las concentraciones plasmáticas y la semi-vida de los fármacos que son metabolizados a través de este sistema enzimático.
El bortezomib no es un inductor enzimático de las CYP 3A4 y CYPA2 en cultivos primarios de hepatocitos humanos y, por tanto, no es probable que acelere el metabolismo de los fármacos susceptibles a estas enzimas.
Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes tratados con antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con bortezomib, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
El bortezomib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazada durante un tratamiento con bortezomid deberán tomar las medidas anticonceptivas adecuados. El bortezomib no fue teratogénico en las ratas y conejos cuando se administró durante el período de organogénesis en dosis aproximadamente la mitad de las utilizadas clínicamente, si bien se observó una pérdida significativa de los fetos vivos. No se han realizado estudios apropiados con el bortezomid en mujeres embarazadas y, por tanto, no se aconseja su uso. Si una mujer quedara embarazada durante un tratamiento deberá ser advertida de los posibles riesgos para el feto.
DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
La vía de administración es intravenosa como bolo intravenoso de 3-5 segundos, a través de un catéter central o periférico, seguido de un flujo de solución isotónica inyectable de cloruro de sodio. Antes de usarse el polvo liofilizado se reconstituye con 3.5 mL de solución inyectable de cloruro de sodio 0.9%.
• Mieloma múltiple (sin tratamiento previo): 1.3 mg/m2 administrado como bolo intravenoso dos veces por semana, con al menos 72 horas transcurridas entre las dosis, para los primeros 4 ciclos, posteriormente continuar una vez por semana durante 6 semanas, esto durante los siguientes 5 ciclos.
• Mieloma múltiple (recaída): 1.3 mg/m2 administrado como bolo intravenoso dos veces por semana, con al menos 72 horas transcurridas entre las dosis, seguido de 10 días de descanso, cada 3 semanas durante un máximo de 8 ciclos, si la recaída es al menos 6 meses después de la terapia previa con bortezomib, en caso de terapia prolongada de más de 8 ciclos, se debe administrar una vez por semana durante 4 semanas, seguido de un periodo de descanso de 13 días.
SOBREDOSIFICACIÓN Y TRATAMIENTO:
Las manifestaciones de sobredosificación se reportan utilizando aproximadamente 2 a 3 veces la dosis recomendada, está asociada a incremento en la frecuencia cardiaca, disminución de la contractibilidad, hipotensión y muerte.
Se ha asociado con el inicio agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con resultados fatales. Muerte ha ocurrido en pacientes que han sobrepasado más del doble de la dosis recomendada.
A la fecha no se conoce algún antídoto específico para la sobredosificación, en caso de ocurrir se debe de monitorear los signos vitales, temperatura y administrar terapia de soporte para mantener la presión sanguínea.
PRESENTACIÓN:
Caja de cartón con 1 frasco vial con 3.5 mg de polvo liofilizado.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en lugar fresco y seco a no más de 30°C.
LEYENDA DE PROTECCIÓN:
Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.